18. Ферментный механизм действия лекарств. Лекарственные вещества как индукторы и ингибиторы ферментов. Примеры.

Важной «мишенью» для действия ЛС являются ферменты. В одних случаях ЛС могут выступать как индукторы, в других – как ингибиторы ферментов (Ф). Например, ЛС оказывают прямое влияние на Ф, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного происхождения форсколин, применяемый в эксперимент. исследованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое действие как индукторов). Метилксантины ингибируют ФДЭ. В обоих случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается. Этот эффект связан с возможностью ЛС воздействовать на Ф, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия НПВС обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза ПГ. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл). Известны АХЭС, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин. Противогерпетический преп. ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

19. Реакции организма при повторных введениях лекарственных средств: привыкание, тахифилаксия, кумуляция. Примеры. Практическое значение.

Лекарственные средства чаще применяют многократно. Действие большинства ЛС, применяемых через определенные промежутки времени, практически не меняется. Однако эффективность некоторых ЛВ при повторном приеме может уменьшаться, усиливаться, а иногда и извращаться. При повторном применении препарата встречаются привыкание, кумуляция, сенсибилизация, лекарственная зависимость. При внезапной отмене препарата после его длительного применения могут быть синдром «отмены» и феномен «отдачи».

Толерантность (привыкание). В тех случаях, когда при повторных введениях препарата наступает уменьшение его специфического действия, говорят о привыкании организма. Для обозначения явления привыкания используют синонимы: устойчивость, резистентность, адаптация, толерантность (от лат. tolerantia - переносимость, выносливость). Привыкание может представлять собой полную утрату терапевтического эффекта ЛВ. Толерантность к ЛВ развивается медленно, на протяжении нескольких недель их постоянного приема. Этим свойством обладают снотворные (особенно барбитураты), транквилизаторы, ненаркотические анальгетики, противогистаминные препараты, мочегонные, слабительные средства.

К механизмам развития резистентности относят уменьшение всасывания ЛВ из кишечника в кровь, снижение проникновения вещества в клетки. Одной из наиболее частых причин толерантности к ЛВ является индукция микросомальных ферментов печени и ускорение метаболизма препарата. Другой причиной привыкания может служить феномен аутоингибирования. Он состоит в том, что при избытке в организме ЛВ вместо одной молекулы с рецептором связываются несколько его молекул. Рецептор «перегружается», поэтому первичная фармакологическая реакция замедляется. Для преодоления толерантности необходимо повысить дозу препарата. Но при этом возникает риск передозировки и развития побочного эффекта. Другой путь преодоления резистентности - одно вещество заменить другим.

При повторном введении некоторых ЛВ отмечается быстрое ослабление фармакологического действия. Явление уменьшения эффекта с каждым последующим применением называют феноменом ускользания, или та х и ф и л а к с и е й (от греч. tachys - быстрый и phylaxis - защита). Тахифилак-сию расценивают как острую форму привыкания. Синдром ускользания наблюдается при повторном применении симпатомиметиков (эфедрин), адреномиме-тиков (адреналин и норадреналин), симпатолитиков (октадин).

Явление кумуляции. Задержка инактивации и (или) выведения препарата (вследствие заболевания печени, почек), либо превышение дозировки при повторном приёме ведут к кумуляции (от лат. cumulatio -накопление). Различают материальную и функциональную кумуляцию.

Материальная (физическая) кумуляция характеризуется накоплением ЛВ в плазме и тканях. Материальное накопление препарата тем выше, «дленнеГон подвергается биотрансформации и чем прочнее связывается с белками плазмы и тканей. В силу прочной связи с белками плазмы крови медленно выводятся из организма сердечные гликозиды (дигитоксин), препараты иода брома, мышьяка. Склонностью к материальной кумуляции отличаются непрямые антикоагулянты, витамины А и Д, фенобарбитал. Физическая кумуляция всегда опасна из-за высокого риска токсических реакций и различных осложнений. Возможность материальной кумуляции должна быть исключена правильным подбором доз и режимом введения препарата.

Функциональная кумуляция развивается при повторном введении вещества в то время, когда эффект от предыдущего введения еще полностью не закончился. Накопление ЛВ в организме при этом не происходит. Происходит суммация эффектов препарата. Типичным примером функциональной кумуляции является нарушение психики при хроническом алкоголизме. Сам этиловый спирт быстро окисляется и в тканях не задерживается, суммируются его нейро-тропные эффекты. Функциональную кумуляцию могут вызвать ингибиторы моноаминооксидазы. Функциональная кумуляция говорит о высоком уровне реагирования больного на данный препарат и о необходимости увеличения интервалов между приемами или снижения дозировки.

Кумуляция чаще имеет не терапевтическое, а токсикологическое значение. Особенно легко интоксикация ЛВ возникает при нарушении функции печени и почек. При заболеваниях печени кумулируют ЛВ, которые подвергаются в ней метаболизму (скополамин, дигоксин, хинидин, гидралазин, кор-тикостероиды). При заболеваниях почек кумулируют ЛВ, выделяемые ими в

неизменённом виде: трифтазин, строфантинантин, антибиотики. Явление кумуля-

ции представляет большую опасность в детском возрасте, чем у взрослых,

поскольку у детей до трёх лет функции печени и почек ещё не вполне совершенны.

Лекарственная зависимость, условия ее развития и разновидности. Характеристика пристрастия и абстиненции.

Некоторые психотропные средства обладают способностью вызывать особое состояние ЦНС (опьянение и повышенное радостное настроение) – эйфорию. Повторный приём таких препаратов приводит к развитию пристрастия, иначе н a р к о м а н и и (от греч. narke - оцепенение, опья-нение и mania - ненормальное стремление, страсть). Пристрастие не следует отождествлять с привыканием. Наркомания характеризуется сильной, иногда неопредолимой страстью к регулярному приему данного наркотика. Пристра-стие наиболее часто развивается к морфину, героину, кокаину и другим нар-котическим веществам. По мерс развития пристрастия, чужеродное вещество может изменить обмен клеток мозга и стать необходимым регулятором их функции. Как правило, пристрастие сочетается с привыканием. Поэтому для получения наркотического опьянения наркоман вынужден вводить все боль-шие дозы, которые в результате вызывают постепенное отравление организма и инвалидность.

Лишение организма привычного наркотика вызывает у наркомана ост-рый синдром воздержания (абстиненцию). В ответ на отсутствие в организме наркотика у наркомана развиваются тягостные субъективные переживания, резкая слабость, вялость, упадок настроения (дисфория), тоска, упорные го-ловные боли, бессонница, расстройство ЖКТ, иногда возбуждение, агрессия. Абстинентный синдром сопровождается болями «выкручивающего», «выла-мывающего» характера в мышцах, суставах, пояснице. Наркоманы говорят о наступившей «ломке». В это время вес мысли страдающего направлены на прием очередной дозы наркотика, чтобы снять тягостные проявления абсти-ненции. Такую степень наркомании характеризуют как психическую зависи-мость.

В далеко зашедших случаях могут наступать прострация, депрессия, су-дороги, вегетативные расстройства: сердцебиение, падение АД или, наоборот, гипертонический криз, аритмия. Вследствие острых расстройств функции сер-дечно-сосудистой системы возможна смерть. При такой стадии наркомании го-ворят о физической зависимости.