Холиномиметики непрямого действия: классификация, примеры препаратов. Фармакодинамика и фармакокинетика антихолинэстеразных средств, показания к применению. Реактиваторы холинэстеразы.
Холиномиметики непрямого действия – непосредственно на рецепторы не действуют.
Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина (цизаприд, церулитид)
Ингибиторы фермента АЦХ
Обратимого действия: прозерин, аминостигмин, пиридостигмин, аксозил. пимадин
Необратимого действия: армин
Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина.
Они модулируют высвобождение АЦХ в синаптическую щель→увеличивается концентрация→скорость передачи возбуждения увеличивается→длительность увеличивается.
Эффекты:
лечение послеоперационной атонии кишечника, кишечная непроходимость паралитического характера– повышение тонуса гладких мышц ЖКТ
лечение пареза желудка
лечение желудочно-пищеводного рефлюкса – нормализует моторику сфинктеров
лечение регургитации новорожденных
рентгенкострастные исследования
Побочные эффекты: объясняются неизбирательностью и повышенная концентрация АЦХ приводит к повышению тонуса других систем: расстройства ЖКТ (боль, диспепсия), головокружение, снижение АД.
Антихолинэстеразные средства.
Они блокируют ацетилхолинэстеразу, повышают концентрации АЦХ в синапсе. Из всех холиномиметиков самые применяемые.
АХЭС обратимого действия: блокируют фермент не навсегда, после они разрушаются, а фермент работает дальше. Препараты необратимого действия разрушаются вместе с ферментом.
Арнин – применяется только в офтальмологии как капли для снижения внутриглазного давления.
Эффекты обусловленные МХ-эргическим действием:
повышают тонус гладких мышц
нарушают возбудимостью, проводимость в сердце → брадикардия
сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления
усиление секреции желез
Эффекты обусловленные НХ-эргическим действием:
улучшение – нервно мышечной проводимости
улучшение передачи импульса в области вегетативных ганглиев
способны проникать в ЦНС (только препараты имеющие третичную структуру) - в малых дозах стимулируют в больших угнетают.
Применение:
офтальмология – лечение глаукомы (раздражают конъюнктиву)
при атонии кишечника – послеоперационная, пост инфекционная
для лечении миастении – повышение проводимости
ДЦП, последствия полиомелита – симптоматическое лечение
при передозировке недеполяризующих миорелаксантах
при тахиаритмиях
Побочные эффекты:
усиленная саливация
бронхоспазм
замедление ЧСС
нарушение ритма сердца
спазм мышц кишечника и мочевого пузыря
тошнота, диарея, частое мочеиспускание
сужение зрачков
подергивание скелетных мышц
Противопоказание:
Астма
Стенокардия
Эпилепсия
Атеросклероз
Беременность
Реактиваторы ацетилхолинэстеразы.
Эти ЛС восстанавливают АХЭ, ингибированную АХЭ в-ми необратимого действия. Примеры: тримедоксин и аллоксим.
Механизм д-я: Они связываются с ФОС и открывают его от комплекса ФОС + АХЭ, восстанавливая ферментативную активность последней. Но это может произойти только в начале действия ФОС (первые 15-20мин) После комплекс ФОС + АХЭ быстро стареет. Под влиянием ФОС происходит прочное фосфолилирование активного участка АХЭ. Наступают необратимые изменения фермента, после оторвать ФОС уже не возможно.
Применение: Как специфический антагонист ФОС.
М-холиноблокаторы. Фармакологические эффекты и механизм действия препаратов, их сравнительная характеристика. Показания для применения. Побочные эффекты и меры помощи.
Холиноблокаторы - это препараты которые тормозят проведение нервных импульсах в холинэргических синапсах и действующие противоположно ацетилхолину.
Классификация:
М, Н – Холиноблокаторы: апрофен
М – Холиноблокаторы: атропин, препараты красавки, скополамина гидробромид, поатифиллина гидротартрат, ипратропия бромид (метацин)
Н – Холиноблокаторы
Миорелаксанты (курареподобные средства):
А) деполяризующие миорелаксанты: короткого действия (5 -10 мин) суксаметония хлорид (дитилин)
Б) антидеполяризующие миорелаксанты
Короткого действия (10-20 мин) мивокурия хлорид
Средней продолжительности (30-40 мин) алкурония хлорид, векурония бромид
Длительного действия (60-120 мин) панкурония бромид (павулон), мелликтин, тубокурарина хлорид
В) смешанного действия: диоксоний
Ганглиоблокаторы
Короткого действия (5-20 мин) трепирия хлорид (гигроний), имехин
Средней продолжительности (3-4 часа) азаметония бромид (пентамин), гексаметония бензосульфат (бензогексоний), пахикарпин
Препараты продолжительного действия (более 8 часов): пемпидин (пирилен), темехин
М-холиноблокаторы
Блокируют М-холинорецепторы, препятствуют взаимодействию ацетилхолина → угнетается активность парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.
Фармакологические эффекты
Действие на глаз. Блокируют М3-холинорецепторы → расслабляют круговую мышцу радужки и цилиарной мышцы:
расширение зрачка (мидриаз)
паралич аккомодации – искусственная дальнозоркость
повышение внутриглазного давления (затруднен отток жидкости из камеры глаза)
Действие на гладкую мускулатуру
расслабляются
уменьшается тонус
Действие на сердце:
повышается ЧСС
улучшается АВ-проводимость
повышается потребность миокарда в кислороде
Действие на секрецию желез:
уменьшается секреция всех желез → сухость кожи и слизистых
Влияние на терморегуляцию:
угнетается потоотделение
угнетается терморегуляция
повышение температуры тела
Влияние на ЦНС:
преодолевают ГЭБ
атропин тонизирует дыхательный центр
скополамин седативное, противорвотное
платифилин угнетает сосудодвигательный центр
Классификация по происхождению.
Алкалоиды растений: атропин, скополамин, гомотропин, платифилин, белладонна, белена, дурман
Синтетические: метацин, спазмолитин, фубромеган, тропикамид
Атропин: первый алкалоид выделенный в 1831 году из красавки (белладонны – atropa belladonna), хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и со слизистых оболочек, продолжительность резорбтивного действия атропина около 6 часов, биотрансформация осуществляется в печени, выводится преимущественно почками, не избирательный блокатор М-холинорецепторов, в терапевтических дозах стимулирует дыхательный центр, в токсической дозе возбуждаются вся ЦНС.
Платифиллин: алкалоид содержащийся в крестовике, обладает двойныйм спазмолитическим действием: блокирует все м-холинорецепторы и оказывает прямое миотропное действие влияя на мускулатуру ч/з ионные каналы.
Скополомин: высокая активность в отношении вестибулярного аппарата, оказывает седативное действие на ЦНС, противорвотное действие.
Пиранзепин: угнетает М1-холинорецепторы желудка → угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты и пепсиногена
Ипратропия бромид: блокирует М3-холинорецепторы гладкой мускулатуры бронхов вызывая их расширение → используется при бронхиальной астмы. Имеет четвертичное производное.
Применение М-холиноблокаторов.
Потенцированный наркоз (премедикация) используют атропин он препятсвует рефлектоной остановке сердца, уменьшает секрецию желез, тонизирует дыхательный центр.
При спазме гладких мышц ЖКТ, МВС, ЖВС – платифиллин, препараты красавки,
Бронхоспазм – ипратропия бромид ингаляционно
При язвенной болезни желудка, гиперацидный гастрит – пиразепин
При гиперкинезах, паркинсонизме – выбирыют препараты проникающие через ГЭБ и блокируют М и Н рецепторы – цилклодол, апрофен
В офтальмологии – для расширения зрачка - тропикамид
Вестибулярный аппарат – при укачивании – скополамин в составе таблеток «аэрон», пластырь «Трансдерм-скоп»
При отравлении м-холиномиметиками
Аритмии сердца: брадикардия, АВ-блокада – атропин
При учащенном мочеиспускании, недержание мочи – флавоксат, оксибутинин (дитропан) – расслабляют мускулатуру путей → мочевой пузырь длительно сохраняет мочу
Побочные эффекты.
Сухость во рту
Затруднение глотания
Нарушение речи
Нарушение аккомодации
Тахикардия
Запоры
Нарушение мочеотделения
Отравления.
Клиническая картина: сухая кожа, гипертермия, тахикардия, широкие зрачки, светобоязнь, одышка, головная боль, сухость во рту, задержка мочи, нарушение ориентации, диплопия, психическое возбуждение, зрительные галлюциации, судороги с потерей сознания.
У детей протекает тяжелее, может не быть фаза возбуждения. Смертельная доза 100 мг для взрослых и 10 мг для детей.
Меры помощи:
Удаление не всосавшегося яда: танин, активированный уголь, магния сульфат
Разведение и выведение яда из крови: форсированный диурез
Введение антогонистов: антихолинэстеразные действия обратимого действия физистигмин
Симптоматическая терапия: транквилизаторы, искусственное дыхание, β-адреноблокаторы
Противопоказания.
Глаукома
При поражении миокарда, пороках сердца, сердечной недостаточности
Гипертермии
Гипертонии
Тахикардии
Н-холиноблокаторы.
Блокируют никотинчувствительные рецепторы, в результате чего прекращают передачу нервных импульсов в соответствующих синапсах. Неоднородно и неодинаково реагируют на фармакологические анализаторы. Например Н-холинорецепторы мышц чувствительны к тубокурарину и не блокируется гексаметонием. Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев блокируются гексаметонием и не чувствительны к тубокурарину. Исходя из этого никотинорецепторы скелетных мышц условно обозначают как Нm-холинорецепторы, а вегетативных ганглиев Нn-холинорецепторы.
Ганглиоблокаторы - Блокируют Нn-холинорецепторы в симпатической и парасимпатической нервной системе.
Классификация
По химической структуре:
Четвертичные аммонивые соедине: имехин, гигроний, пентамин, бензгексоний не проникают в ЦНС, плохо всасываются в ЖКТ
Третичные амины: пахикарпин, пирилен, темехин проникают в ЦНС, хорошо всасываются в кишечнике.
По длительности действия:
Короткого (5-20 мин) – применяют для управления гипотонии во время операции для уменьшения кровопотери.
Среднего продолжительности: для купирования криза гипертонического
Длительного действия
Фармакологические эффекты.
При блокаде симпатических ганглиев:
Расширение сосудов периферических
Снижение АД
Снижение ОПСС и постнагрузки на сердце
Улучшается Микроциркуляция тканей
Повышается депоирование крови в венах
Повышение тонуса матки
При блокаде парасимпатических ганглиев:
Снижается тонус и моторика гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей
Снижается секреция желез
Тахикардия (блокада ганглиев n. vagus) → снижение АД
Применение.
Управляемая гипотония гигроний
Купирование гипертонического криза
Для борьбы с отеком мозга, легких бензогексоний
Побочные эффекты.
Ортостатический коллапс – падение АД, опасность развития тромбов. Для предупреждения этого в течении 2 часов после приема не подниматься
Атония кишечника и мочевого пузыря
Запоры
Задержка мочеиспускания
Паралич аккомодации
Сухость во рту, затруднение глотания, дизартрия
Противопоказания.
Гипотензия
Ишемическая болезнь сердца
Глаукома
Нарушение функции печени и почек
Помощь при передозировке.
Введение антогонистов (антихолинэстеразных средств)
Введение аналептиков этимизол, ИВЛ
Введение сосудосуживающих средств при ортостатической гипотензии – норепинефрин, фенилэфрин
М-холиномиметики для возбуждение перистальтики ацеклидин
Миорелаксанты.
Препараты вызывают тотальную релаксацию скелетной мускулатуры т.к. блокируют Нm-холинорецепторы и прекращение нервно-мышечной передачи в синапсах скелетной мускулатуры – миопатический рефлекс.
Родоночальниковм стал яд кураре применявшийся индейцем в качестве стрельного яда. Основным действующим веществом является алкалоид d-кубатурарин. По химическому строению относится к чествертичному строению → не проникают через ГЭБ.
Классификация.
А) деполяризующие миорелаксанты: короткого действия (5 -10 мин) суксаметония хлорид (дитилин)
Б) антидеполяризующие миорелаксанты
Короткого действия (10-20 мин) мивокурия хлорид
Средней продолжительности (30-40 мин) алкурония хлорид, векурония бромид
Длительного действия (60-120 мин) панкурония бромид (павулон), мелликтин, тубокурарина хлорид
В) смешанного действия: диоксоний
Недеполяризующие миорелаксанты: большинство действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина, блокируют Нm-холинорецепторы постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса и препятствуют деполяризующему действию АЦХ, мембрана при этом остается недеполяризованной → прекращается передача импульсов с нервных окончаний на скелетную мускулатуру → скелетные мышцы расслабляются.
По неконкурентному действию работает престонал он не вытесняет АЦХ из места его связывания. Не конкурирует за место связывания, не дает мышечной боли в послеоперационном периоде. Передозировка. Применяются блокаторы АХЭ или стимуляторы пресинаптического выброса ацетилхолина пимодин.
Деполяризующие миорелаксанты (удвоенная молекула ацетилхолина) взаимодействует с Н-холинорецептрорами постсинаптической мембраны и вызывают ее деполяризацию (стойкое сокращение мышцы) → наступает десентизация рецептеров (потеря чувствительности) → наступает нервно-мышечный блок → отмечается микротравмы мышечных волокн. Передозировка при ней применять антихолинэсретазные средства запрещено, антагонистов нет, теоретически можно назначить переливание крови, практически переводят на ИВЛ, препарат разрушается через 5-10 минут.
Миорелаксанты смешанного действия: снвчала деполяризацию мембраны, затем потенциал восстанавоивается, но рецепторы блокируются.
Показания
В хирургии все операции делают с использованием миорелкасантов
Вправление вывихов
Столбняк
Электросудорожная терапия
Спастичность при болезни Паркинсона
Побочные эффекты.
Деполяризующие миорелаксанты:
Сердечная аритмия
Мышечные боли в послеопреационном периоде
Повышение АД
Миоглобинэмия
Гиперкалийэмия
Антидполяризующие:
Снижение АД
Бронхоспазм
Брадикардия
Экстрасистолия
Ишемия
Н-холиноблокаторы. Классификация. Фармакологические эффекты и механизм действия ганглиоблокаторов и миорелаксантов. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов. Показания для применения, побочные эффекты и меры помощи.
Холиноблокирующие средства тормозят проведение нервных импульсов в холинергических синапсах путем блокады различных типов холинорецепторов. В соответствии с этим их подразделяют на соответствующие группы.Н-холиноблокаторы блокируют никотиночувствительные рецепторы, в результате чего прекращают передачу нервных импульсов в соответствующих синапсах.
Классификация Н-холиноблокаторов
А) миорелаксанты:
Деполяризующие:
Короткого действия (5-10 мин)
Суксаметония хлорид (дитилин)
Недеполяризующие конкурентного типа( антидеполяризующие)
Короткого действия (5-10 мин)
Мивакурония хлорид (мивакурон)
Средней продолжительности (30-60 мин)
Алкурония хлорид (аллоферин)
Атракурия бесилат (тракриум)
Векурония бромид (норкуран)
Цисатракурия бесилат (нимбекс)
Рокурония бромид
Длительного действия (60-120 мин)
Панкурония бромид (павулон)
Пипекурония бромид (ардуан)
Тубокурарина хлорид
Меликтин
Доксакурий
Миорелаксанты смешанного действия
Диоксоний
Б) Ганглиоблокаторы:
Короткого действия (10-20 мин)
Трепирия йодид (гигроний)
Имехин (арфонад)
Средней продолжительности (3-4 часа)
Азаметония бромид (пентамин)
Гексаметония бензосульфат (бензогексоний)
Пахикарпина гидройодид
Продолжительного действия ( 8 часов и более)
Пемпидин ( пирилен)
Темехин
Препараты
Н-холиноблокаторов по избирательности
влияния на рецепторы делят на 2 группы:
мышечные релаксанты ( блокируют Н
-
холинорецепторы) и ганглиоблокаторы
(блокируют Н
-
холинорецепторы).
Миорелаксанты вызывают тотальную релаксацию скелетных мышц вследствие избирательной блокады Н - холинорецепторов и прекращения нервно-мышечной передачи в синапсах скелетной мускулатуры.
Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты ацетилхолина, суксаметония хлорид представляет собой как бы удвоенную молекулу ацетилхолина, взаимодействует с Н - холинорецепторами. Увеличивает проницаемость мембраны для ионов, вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны мышечного волокна. Наступает десентизация рецепторов ( потеря чувствительности) и нервно-мышечный блок. В результате после кратковременного сокращения происходит расслабления скелетных мышц
Начальная стадия деполяризации мембраны мышечного волокна под влиянием деполяризующих миорелаксантов сопровождается мышечным подергиванием, в результате чего отмечаются микротравмы мышечных волокон и мышечные боли в послеоперационном периоде.
Антидеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина. Они блокируют Н - холинорецепторы постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Антидеполяризующие миорелаксанты как бы экранируют Н - холинорецепторы. Прекращается передача импульсов с нервных окончаний на скелетную мускулатуру, в результате чего скелетные мышцы расслабляются.
У антидеполяризующих миорелаксантов отмечается выраженный антагонизм с антихолинэстеразными средствами. Со средствами для наркоза отмечен синергизм. Недеполяризующие миорелаксанты не дают мышечных болей в послеоперационном периоде.
Миорелаксанты смешанного действия. Диоксоний вначале вызывает деполяризацию мембраны, затем потенциал мембраны восстанавливается, но рецепторы блокируются для действия ацетилхолина (подобно антидеполяризующим) активность: пипекуроний>панкуроний>тубокурарин>суксаметоний
Сравнительная характеристика
Суксаметония хлорид – деполяризующий, отличается быстрым развитием эффекта и быстрым восстановлением нервно-мышечной проводимости(через 5-10-15мин от начала введения). Преимущество – быстрота наступления эффекта и его кратковременность,быстро гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы и распадается.
Мивакурония хлорид – единств антидепол миорелаксант короткого действия, в орг-ме подвергается гидролизу плазм холинэстеразой и в меньш степени метаболизму в печени, скорость метаболизма зависит от акт-ти эстеразы, не кумулирует в орг-ме.
Алкурония хлорид – недополяризующий миорелаксант конк типа действия. Эффект через 30с после в/в введения, полная релаксация мышц через 2-4 мин, через 20-30 мин после введения посл дозы начинает уменьшаться. Миорелаксация не сопр-ся начальн фасцикуляциями мышц, а также послеоперационными болями.
Атракурия бесилат – смесь 10 стереоизомеров. Уник особ-ти метаболизма:в орг-ме препарат подв-ся
Спонтанной биодегенерации по мех-му саморазрушения без ферментов.
Векурония бромид – недепол мыш релаксант ср прод действия, обладает малой кумулятивной способностью, оказывает слабое ганглиоблокир действие.
Панкурония бромид – бисчетвертичное аммониевое соед стероидной стр-ры. Релаксация через 3-5 мин после в/в введения и прод-ся 60 мин, мышечных подергиваний и послеоперационных болей не набл-ся.
Пипекурония бромид – бисчетвертичное аммониевое соед стероидной стр-ры. Релаксация через 2-5 мин после в/в введения и прод-ся 30-120 мин в зав-ти от дозы. В высоких дозах обладает некоторой ганглиоблок активностью.
Тубокурарина хлорид – миорелаксант недепол (конк) типа. Действие развивается постепенно: релаксация через 1-1,5 мин, выраженная – через 3-4 мин, длится 20-25 мин.
Меликтин – третичн основание, хорошо всасыв из желудка и оказывает резорбт блокир влияние на нервно-мыш проводимость. Оказывает умеренное ганглиоблок действие.
Применение
С целью расслабления мускулатуры при разл хирург вмешательствах. Для рассл мышц гол щели. Глотки и шеи перед интубацией; выключения ест дыхания при грудн операциях (перевод на ивл), для перевода на ивл при отравлении снотворными, транквилизаторами, антиХЭ-ми препаратами, а также больных с черепно-мозг травмами, инсультом, отеком мозга, при коме, остановке сердца; при бронхоскопии, вправлении вывихов, резекции костных отломков, для купир судорог у больн с тяж формой столбняка.
Меликтин применяют для пониж мыш тонуса при постэнцефалитич паркинсонизме, болезни Паркинсона(внуть по 1 табл. Начиная с 1 раза и доводя до 5-ти, курс лечения от 3 нед до 2 мес)
Побочные эффекты
Деполяриз миорелакс: серд аритмии, повыш АД, мыш боли в послеопер периоде, повыш внутриглазн и внутричерепного давления, миоглобинемия, гиперкалиемия.
Антидеполяриз: артер гипотензия, брадикардия или тахикардия, ишемия миокарда, желудочк экстрасистолия, бронхоспазм. Суксаметония и мивакурония хлорид могут вызвать пролонгиров нервно-мыш блок у лиц с генетич дефицитом псевдохолинэстеразы.
Противопоказаны при миастении, повыш чувствительности к препаратам, комбин применение с антибиотиками аминогликозидной группы, кот сами обладают сл курареподобн эффектом.
При передозировке антидеполяр вводят фарм антагонисты – антихолинэстеразные средства(неостигмин, галантамин). Кроме того, с целью декураризации и восст спонтанного дыхания могут ввоиться стимуляторы пресинапт высвобождения ацетилхолина – церулетид, пимадин. Но для отсечения М-хм эффектов(неостигмин, галантамин, церулетид) предварит необходимо вводить М-хб атропин.
При передозировке деполяризующих или генетич атипичности псевдохолинэстеразы ингибиторы АХЭ применять нельзя, они усугубят состояние. Вводят свежую донорскую кровь. Содерж псевдохолинэстеразу, кот гидролизует суксаметоний. Осн вид помощи – ИВЛ, вплоть до восст спонтанного дыхания.
Ганглиоблокаторы
Препараты блокируют Н - холинорецепторы в ганглиях симратической и парасимпат нервной системы.
По хим структуре эти препараты разделяются на
-Четвертичные аммониевые соед: имехин, гигроний, азаметоний, гексаметоний. Плохо всас из жкт, не проникают в цнс
-третичные амины: пахикарпин, пемпидин, темехин. Она всас в жкт, проникают в цнс
Ганглиоблокаторы блокируют Н - холинорецепторы в синапсах вегетативных ганглиев, мозг в-ва надпочечников, каротидных клубочков. Гексаметоний и пемпидин блокир ионные канала, сопряж с Н - холинорецепторы, имехин блок распозн участки рецепторов. Они вызывают фармаколог «перерезку» симпат и парасимпат иннервации на уровне ганглиев. Прекр поток импульсов к нервным окончаниям. Снижается выделение норадреналина в синапсах сосудов, адреналина в хромаффинных клетках надпочечников. Блокада парасимп гангливе приводит к прекр импульсов к гл мускулатуре жкт. Бронхов и к железам.
Снижается тонус емкостных и резистивных сосудов, АД, уменьшается ОПСС и постнагрузка на сердце.(блок симпат) Снижается тонус и двиг функцию желудка и кишечника, секреция секреция слюнных. Желуд и бронх желез(блок парасимп) пахикарпина гидрохлорид легко всас из жкт, расшир периф сосуды, повыш тонус и усил сокр мускул матки)
Применение в наст время ограничено, гигроний и имехин облад боде избират блок действием на Н - холинорецепторы симпат ганглиев и сниж арт давление, их применяют с целью купирования гипертонического криза, для управляемой гипотензии при операциях. Для уменьш кровотеч при опер на мозге, сердце, щит и поджел железах, на селезенке, легких. Для лечения острого отека легких (азаметоний, гексаметоний, пемпидин). Сниж арт давл уменьшает кровенап сосудов малого круга и пост в альвеолы жидкости. Ганглиоблокаторы длит действия применяют для лечения эндартериита с целью расшир магистр сосудов нижн конечности(пемпидин, темехин)
Осложнения: опасное – ортостатич коллапс, вследствие замедл кровотока опасность тромбозов, следует вводить в пол лежа и рекоменд не вставать 2ч; атония кишечника и моч пузыря, запоры, зад мочеискускания, расшир зрачка, паралич аккомодации, сухость во рту, затруднение глотания. Нарушение речи.
Противопоказаны при гопотензии, ИБС, глаукоме, наруш функции печени и почек
Помощь при передозировке – введение фарм антагонистов(антихолинэстеразных), аналептиков(этимизол). ИВЛ. Ортост гипотензию лечат введением сосудосужив средств (норэпинефрин, фенилэрин). Для возб перистальтики вводят м-хм (ацеклидин).
Классификация адренорецепторов и адренергических средств. Адреномиметики и симпатомиметики. Фармакологические эффекты, механизм действия, показания к назначению и побочные эффекты адреномиметиков разных групп.
Классификация адренергических средств:
- Адреномиметики – облегчают передачу нервных импульсов в области синапсов
- Адреноблокаторы – блокируют проведение нервных импульсов в области синапсов
Классификация адренорецептеров:
α1-адренорецепторы локализуются на постсинаптической мембране сосудов кожи и внутренних органов магистральных сосудов (кроме сосудов скелетных мышц), радиальной мышце радужной оболочки глаза, кишечнике, сфинктерах ЖКТ, миометрии, трабекулах селезенки, предстательной железе. Возбуждение α1-повышает тонус сосудов и снижает тонус сфинктеров и трабекул селезенки.
α2-адренорецепторы – локализуются на постсинаптической и пресинаптической мембране. Пресинаптические рецепторы вызывают торможение выхода катехоламинов из пресинаптической мембраны. В ЦНС это приводит к торможению сосудодвиготельного центра
α2-внесинаптические рецепторы – локализуются в тромбоцитах, внутреннем сло сосудов и возбуждается адреналином крови, их активация вызывает сужение сосудов, агрегацию тромбоцитов.
β1-адренорепторы – локализуется в постсинаптической мембране клеток сердечной мышцы, возбуждение их повышает все фунции сердца: автоматизм, атриовентрикулярную проводимость, возбудимость, сократимость. Увеличивается частота и сила средечных сокращений, возрастает потребность миокарда в кислороде. При избытке катехоламинов могут возникать тахиаритмии.
β2-адренорецепторы – расположены на постсинаптической мембране гладкомышечных клектов (больше все в гладкой мускулатуре бронхов и трахее), кроме того есть в матке, мочевом пузыре, в сосудах скелетной мускулатуре, сердца, мозга, печени. Возбуждение рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, сосудов скелетной мускулатуры, сердца, мозга, печени, снижается тонус матки.
β2-внесинаптические адренорецепторы.
β3-адренорецепторы – обнаружены на мембранах клеток жировой ткани. Они стимулируют липолиз и термогенез жировой ткани. Агонисты β3-ар перспективны для лечения ожирения, а также комплексного лечение диабета.
Классификация адреномиметиков:
Адреномиметики прямого действия
α,β-адреномиметики (неселективные) норадреналина гидротартрат (если вводить в кровь стимулирует преимущественно α1-адренорецепторы), адреналина гидрохлорид (применяют в практике).
α-адреномиметики:
неселективные – и α1 и α2 нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин, тетризолин
селективные – преимущественно α1-адреномиметики фенилэфрин, этафедрин, мидодрин
β1 β2-адреномтметики: изопреналин, орципреналин
β1-адреномиметики (кардиоселективные) добутамин
β2-адреномиметики – сальбутамол, сальметерол, фенотерол, тербуталин
Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики) – эфедрина гидрохлорид, фенилпропаноламин
Комбинированные препараты: аэрозоль «Беродурал» - фенотерол + ипратопия бромид, аэрозоль «Дитек» - фенотерол + кромолин-натрий, колдрекс – парацетомол, фенилэфрин, аскорбиновая кислота.
α, β – адреномитметики.
Адреналин и норадреналин – используются как препараты экстренной помощи.
Фармакологические эффекты.
Влияние на сосудистый тонус. Повышают сосудистый тонус за счет стимуляции α1- рецепторов сосудов, повышается АД, общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), преднагрузка на сердце и потребность миокарда в кислороде.
Для норадреналина это основной эффект. Действует непродолжительное время, рефлекторно может быть вызвана брадикардия. (за счет мощного сужение сосудов→возбуждения барорецепторов→сосудистый центр→импульс в сердце→брадикардия)
Влияние адреналина: стимулирует не только α1-ар сосудов кожи, органов, мозга, но и β2-ар в сосудах мышц, но слегка отсрочено → сначала идет повышение давления, затем может быть небольшая гипотония и затем небольшая волна.
Влияние на сердце:
Норадреналин правктически не влияют, может быть рефлекторная брадикардия.
Адреналин все фукции сердца стимулирует – повышается активность синоартериального узла, увеличивается скорость прохождения импульса, снижается рефрактерный период, увеличивается сердечный импульс. Иногда ЧСС может снижаться рефлекторно.
Влияние на глаз:
Норадреналин почти не влияют
Адреналин: расширяет зрачок – сокращается радиальная мышца глаза, снижается внутриглазное давление за счет уменьшениея секреции жидкости, улучшается отток
Влияние на мускулатуру бронхов:
Норадреналин: не применяется
Адреналин: за счет возбуждения β2-рецепторов они расширяются, устраняется бронхоспазм
Влияние на ЖКТ:
Норадреналин – почти не влияет
Адреналин: изменяет тонус и моторику т.к. в сфинктерах есть и α и β адренорецепторы – это эффекты побочные
Влияние на обмен веществ:
Адреналин: стимулирует расщепление гликогена и увеличивает концентрацию глюкозы в крови, стимулирует липолиз → увеличивается содержание жирных кислот в крови.
Показания к применению.
Препараты экстренной помощи. Вводить энтерально нельзя. Норадреналин вводят только внутривенно (т.к. сужает сосуды и может быть некроз). Быстро вызывает привыкание. Адреналин можно вводить в/в (5 минут), п/к:
Анафилактический шок
Острая сердечная, сосудистая недостаточность
Купирование бронхоспазма ( в том числе и у детей)
При гипогликемической коме
Для устранения атрио-вентрикулярного блока
При остановке сердца
Как сосудосуживающее вещество с анестетиками
Побочные эффекты.
Головные боли
Нарушение дыхание
Аритмии сердца
Некроз ткани на месте инъекции
Адреналин может вызвать:
Гипоксия миокарда (особенно у детей)
Аритмогенное действие на фоне галотана (фторотана) – наркоз
α1-адреномиметики.
Селективные.
Отличаются большей избирательностью, влияют на α1-ар сосудов → сужение сосудов, повышение АД. Функцию сердца почти не изменяет, но может быть рефлекторная брадикардия. Проникают ч/з ГЭБ → возбуждающий эффект. Действие более продолжительно до 1 часа.
Неселективные.
Оказывают выраженное влияние в том числе на внесинаптические α2-ар. Системно не применяют, чаще в качестве капель в нос, что бы вызвать мощный сосудосуживающий эффект (антикогонгестивное – антисопливое) действуют быстро 5-10 минут и длительно 6-12 часов. Применяют при ринитах любой природы, как симптоматическую терапию. Длительно применение может привести к атрофии слизистой.
β1, β2-адреномиметики.
Оказывают стимулирующее действие на β1-ар сердца: повышают автоматизм, возбудимость, проволдимость, и β2-ар гладких мышц бронхов, расширяют бронхи. Так же уменьшают тонус ЖКТ. Чаще применяют как бронходилятаторы.
Применение:
Профилактика и купирования бронхиальной астмы в виде ингаляций
При брадиаритмиях (оч. редко)
β1-адреномиметик.
Добутамин: оказывает сильное инотропное (повышение сократимости) влияние на сердечную мышцу. Синтетический препарат подобен дофамину. Увеличивает силу сокращений→увеличивает сердечный выброс→ЧСС не изменяется или повышается (чуть-чуть). На фоне гипоксии снижает давление в легочных капиллярах. Применяют при отеках легких, острой сердечной недостаточности. Разрушается монаминоксидазой, действует 2-3 минуты.
β2-адреномиметики.
Более избирательного действия на гладкую мускулатуру бронхов → расширяют их, меньше вызывают побочных эффектов, стимулируют рецепторы матки и вызывают ее расслабление→сохранение плода.
Применение:
Препараты первой линии для лечения бронхоспазма
Купирование бронхообструкции
Угроза не вынашивания беременности: «Партусистен»
Применяются ингаляционно, внутрь, парентерально.
Побочные эффекты:
Беспокойство
Серцебиение
Тремор пальцев
Головокружение, головная боль
Потливость
Привыкание, ослабление эффекта
Уменьшение дозы может вызвать устранение побочных эффектов.
Адреномиметики непрямого действия.
Механизм действия:
Вытесняет из везикул в пресинаптической мембране норадреналин и блокирует его обратное всасывание → увеличивает концентрацию медиатора. Оказывает и прямое действие на рецепторы. Действует не избирательно. Вызывает такие же эффекты как и адреналин, но менее выражено и более продолжительно. Так же он хорошо проникает через ГЭБ и возбуждает ЦНС.
Применение:
При бронхиальной астме,
При аллергиях немедленного типа
При ринитах местно в нос
Для расширении зрачка
Для стимуляции ЦНС
Побочные эффекты:
возбуждение
бессонница
тремор
потеря аппетита
повышение АД
сердцебиение
Адреноблокаторы и симпатолитики. Классификация. Фармакологические эффекты, сравнительная характеристика и механизм действия препаратов. Кардиоселективные адренобоокаторы. Показания и противопоказания для применения. Побочные эффекты.
Адреноблокаторы блокируют проведение импульсов в адренорецепторов.
Классификация:
I. Препараты прямого действия:
α-адреноблокаторы:
Неселективные (α1 и α2 – рецепторы): фентоламин, регитин, троподифен, пророксан (пироксан), бутироксан, дигидроэготамин (дитамин), дигидроэргокристи
Селективные (α1): празозин (минипресс), доксазозин (кардура), альфузазин, теразозин, доксазозин, тамсулозин
β-адреноблокторы:
Неселективные (β1 и β2):
Без внутренней симпатомиметической активности: пропранолол (анаприлин), надолол (коргард), сотазол (гилукор), тимолол
С внутренней симпатомиметической активностью: окспренолол (тразикор), пиндолол, бопиндолол
Селективные (β1, «кардиоселективные): атенолол, бетаксолол, метопролол, талинолол, нибивалол
α, β – адреноблокаторы (гибриды): карвидилол, проксодолол, лабеталол
II. Непрямые адреноблокаторы (симпатолитики): гуанетидин, бретилий, резерпин
III. Комбинированные препараты:
Синепресс (дигидроэрготоксин+резерпин+гидрохлортиазид)
Кристепин (дигидроэрготоскин+резерпин+клопамид)
Тенорик (атенолол+хлорталидон)
α-адреноблокаторы.
Препараты неизбирательного действия. Блокируют все типы α-рецепторов, по происхождению виделяют:
Производные алкалоидов спорыньи (паразитический гриб злаковых) дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, синтетический аналогсодержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот) ницерголин.
Синтетические препараты: фентоламин, троподифен, пророксан, бутироксан
Фармакологические свойства.
За счет блокады постсинаптических α1-рецепторов сосудов:
Сосудорасширяющее действие
Улучшается Микроциркуляция тканей
Снижается ОПСС и возврат крови к сердцу
Снижают АД
Вызывают тахикардию
За счет блокады α1-рецепторов ЖКТ:
Стимулируют перистальтику кишечника
Увеличивают секрецию желез
За счет блокады пресинаптичесих α2-АР:
Повышается выброс эндогенного норадреналина → возбуждаются β1-рецепторы (тахикардия, повышается сократимость миокарда), и β2-рецепторы сосудов (расширение сосудов скелетных мышц)
За счет блокады α-рецепторов:
Расширение сосудов мозга
Повышение тонуса матки
Показания.
Нарушение перефирического кровообращения:
Эндартерииты, диабетические ангиопатии
Болезнь Рейно
Трофические язвы
Плохозаживающие раны
Сосудистая паталогия глаза и органа слуха
Кардиогенный, травматический, ожоговый шок (где есть спазм сосудов)
Феохромоцитома: для симптоматического лечения
Мигрень
Нарушение мозгового кровообращения (ницерголин)
Маточные кровотечения (эрготомин)
Как антогонисты α-адреномиметиков
Побочные эффекты.
Ортостатическая гипотензия
Тахикардия, головокружение
Стенокардия
Покраснение кожи
Расстройства ЖКТ
Гипогликемия
α1-адреноблокаторы
Блокируют избирательно постсинаптические рецепторы сосудов:
Вызывают расширение артериол, венул
Снижают давление (более стойкий эффект)
Постнагрузка на сердце
Уменьшается венозный возврат
Препатары альфозазин, тамсунолин влияют на α1-рецепторры блокады→снижают тонус гладких мышц простаты, шейки мочевого пузыря.
Фармакокинетика.
Препараты короткого действия: празозин 3-4 часа (должен приниматься 2-3 раза в сутки)
Препараты длительного действия: доксазозин, теразозин, альфузозин 18-36 часов
Препараты из ЖКТ всасываются почти полностью, биотрансформируются в печени, выводятся с желчью.
Применение.
Артериальная гипертензия
Доброкачественная опухоль предстательной железы (тамсулозин)
Побочные эффекты.
Ортостатическая гипотензия
Эффект первой дозы (после прима сразу снижение давления)
Тахикардия
Отеки конечностей
Кожный аллергические реакции
Сухость во рту
Сонливость, бессонница
Ослабление эффекта при курсовом назначении празозина
Противопоказания.
Гиперчувствительность
Артериальная гипотензия
Беременность, кормление грудью
Спазм периферических артерий
Детям до 12 лет
β-адреноблокаторы
Конкурентные антогонисты норадреналина, различаются разным сродством к популяциям рецептров.
β1 и β2-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности.
Антиангинальное действие
Противоаритмическое
Гипотензивное
Влияние на ССС – блокируют β1-рецепторы сердца угнетают автоматизм, тормозят АВ-прводимость, снижают силу и частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, снижается АД
Влияние на другие органы – снижается продукция ренина в почках и образование ангиотензина 2 в следствии блокады β1-рецепторов ЮГА (→гипотензия), блокируя β2-рецептрры вызывают спазм бронхов, повышают тонус желчного пузыря, кишечника, усиление сокращения матки, снижению содержания люкозы в крови.
Влияние на глаз: при местном применении снижают внутриглазное давление (тимолол) снижается секреция жидкости, ни аккомодация, ни величина зрачка не изменяется.
β1 и β2-блокаторы с внутренней симпатомиметической активности
Блокируют β-рецепторы сердца, но не вызывают брадикардии, снижения силы сердечных сокращений и выраженного бронхоспазма т.к. эти препараты имеют симпатомиметическую активность – не до конца блокируют рецепторы.
Показания:
Стенокардия – снижают потребность миокарда в кислороде
Артериальная гипертензия
Тахикардия – лучше в нутренней активностью
Глаукома тимолол
Побочные эффекты.
Снижение силы, частоты сердечных сокращений
Брохноспазм
Сокращение беременной матки
Артериальная гипотензия
Головокружение
Рвота, диарея
Нарушение потенции
Гипогликемия
Синдром отмены (усиление ишемии миокарда, приступы стенокардии, внезапная смерть)
β1-адреноблокаторы.
Препараты выбора при гипертонии, аритмии, ишемии.
Фармакологические эффекты.
Со стороны сердца:
Предупреждение тахикардии
Уменьшают экстрасистолы
Снижают минутный объем крови
Уменьшают потребность миокарда в крови
Снижают синтез катехоламинов
Снижают сердечный выброс
Фамакокинетика.
По периоду полувыведения и → длительности действия можно выделить ряд – Небиволол (Т1/2 14 ч), Бисопролол (10 ч), Атенолол (9 ч), Талинолол (6 ч). По селективности выделяют ряд небиволол-бисапролол-атенолол. Небивалол обладает вазодилятирующим эффектом он модулирует синтез NO (эндотелиально релаксирующего фактора), не влияет на β2-адренорецепторы.
Показания.
Артериальная гипертензия
Стенокардия
Хроническая сердечная недостточность
Тахиаритмии
Побочные эффекты.
Сердечная недосточность
Брадикардия
Чувство усталости
Головокружение
Противопокзания.
Брадикардия
Гипотония
Бронхиальная астма
Сердечная недостаточность
Беременность
Феохромоцитома
Метаболический ацидоз
Гибридные α, β-адреноблокаторы.
Обладают свойствами и тех и тех → снижают давление из за расширения сосудов, и снижения сердечного выброса, подавляют продукцию ренина.
Показания.
Гипертония
Профилактика приступов стенокардии
Аритмия
Хроническая сердечная недостаточность
Глаукома
Купирование гипертонических кризов
Побочные эффекты.
Головокружение
Головная боль
Бронхоспазм
Утомляемость
Кожные реакции
Препараты непрямого действия.
Не влияют на Адренорецепторы, а действуют на уровне пресинаптической мембраны, действуют не избирательно. Угнетают симпатическую иннервацию (т.к. норадреналин выходит, но мембрана стабилизирована и медиатор разрушается).
Основной эффект это снижение артериального давления, перед этим может быть кратковременное нарушение АД, повышается активность парасимпатической иннервации → брадикардия, повышение секреции и моторики ЖКТ, сужение зрачка и внутриглазного давления за счет увеличение оттока и уменьшения продукции жидкости.
Показания.
Гипертония, но используют редко
Побочные эффекты.
Обострение язвы желудка
Брадикардия
Набухания с/о носа
Бронхоспазм
Сонливость, новышение аппетита, экстрапирамидные расстройстава резерпин
Противопоказания.
Сердечно-сосудистые заболевания
Язва
Бронхиальная астма
Опухоли надпочечников
Недостаточность почек
ЦНС