5.Антибиотики группы аминогликозидов и тетрациклинов. Спектр и механизм противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов разных поколений. Применение. Побочные эффекты.

Тетрацеклины:

Классификация: - природные ( тетрациклин; окситетрацеклин)

- полусинтетические ( метациклин; доксициклин)

- комбинированные ( олететрин )

Спектр: широкий: Гр + и Гр – бактерии, спирохеты, листерии, крупные вирусы, некоторые простейшие. Тетрацеклины хорошо проникают внутрь клетки и действуют на внутриклеточные м/о – хламидии, легионеллы, микоплазмы, риккетсии. Не действуют на синегнойную палочку, бактероидов, протей.

Механизм действия: тормозят синтез белка микробной клетки в результате взаимодействия с 30 S субъединицей рибосом и нарушения связывания тРНК с иРНК.

Показания: антибиотик второго ряда (из-за резистентности и большой токсичности) Применяют только после антибиотикограммы если возбудитель устойчив к менее опасным антибиотикам. Но это препарат выбора при: чуме, холере, сибирской язве, туляримии, сыпном тифе, брузелезе, лептоспирозе. При хламидиозе, инфекциях вызванных микоплазмой и уриоплазмой. Эффективен к кишечной палочки, шигелам, сальмонеллам.

Побочные р-ции: наруш ф-ций ЖКТ, дисбактериоз, фотодерматит, токсическое д-е на печень; почки и кровь. Противопоказан детям и беременным ( нарушение формирования скелета у плода, костной и зубной ткани у детей)

Аминогликозиды

Классификация:

1е покаление – стрептомицин, неомицин.

2е покаление – гентамицин, сизомицин

3е покаление – амикацин, нетилмицин.

1е и 2е покаление это природные антибиотики, из грибов Streptomyces или Micromonospora. 3е покаление – полусинтетические. Главное отличие современных от 1го поколения – более широкий спектр и меньше побочных реакций.

Спектр: широкий спектр д-я. Гр – бактерии кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы, клебсиелла, энтеробактер, протей, серрация. Микобактерия туберкулеза, синегнойная полочка ( для 2го и 3го поколения) Умеренная чувствительность к Гр + коккам – стафилококки, стрептококки, энтерококки. Гр – кокки – менингококки, гонококки.

Механизм действия: Аминогликозиды нарушают начальные этапы синтеза белка на рибосомах бактерий: образование полисом и считывание мРНК. Образуются «неправильные» белки.

Применение: при системных инфекциях, вызванных аэробными Гр – бактериями, при госпитальных инфекциях, при сепсисе, тяжелые формы пиелонефрита, эндокардите, чуме, туляремии, бруцеллезе. В лечение туберкулеза ( стрептомицин, канамицин )

Побочные реакции: нейротоксичность(ототоксичность, вестибулотоксичность) и нефротоксичность. Нервно-мышечная блокада, кандиоз. При приёме внутрь нарушают всасывание в кишечнике аминокислот, сахаров, лекарств.

6. Фармакологическая характеристика полимиксинов и хлорамфеникола (левомицетина). Спектр и механизм действия препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты. Проблема устойчивости возбудителей к антибактериальным препаратам и пути ее преодоления.

Левомицетин

Природный антибиотик класса фениколов. Его применение ограничено из – за серьезных токсических р-ций и вторичной резистентностью многих возбудителей.

Спектр активности: широкий спектр, на большинство Гр – и Гр + м/о. Активен в отношении анаэробов, риккетсий, спирохет, хламидий. Механизм д-я: угнетает синтез белка бактерий на рибосомах 70S. Нарушается процесс переноса а.к. и формирование пептидных связей. Влияет на размножающиеся и на зрелые формы. Действует на большинство бактерий бактериостатическе.

Применение: в качестве резервного антибиотика. назначают когда другие антибиотика противопоказаны или не эффективны. Менингит, абсцесс мозга, брюшной тиф, чума, туляремия, бруцеллез, газовая гангрена, риккетсиозы. При фурункулах, карбункулах. Побочное д-е: гематоксичность – тромбоцитопиния, анемия. Кардиоваскулярная недостаточность – коллапс, сердечная недостаточность. Нейротоксичность – головная боль, спутанность сознания, галлюцинации. ЖКТ – диспептические явления. Кожно-аллергические р-ции.

Полимиксины

Препараты: полимиксин В, полимиксин М.

Спектр д-я: активны в отношение Гр – бактерий: кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, клибсиелла, энтеробактер, йерсинии, синегнойная палочка. Умеренно чувствительны к фузобактериям и бактероидам. Помиксин М активен к пастерелл, палочек инфлюэнцы. Фармококинетика: не всасываются в ЖКТ, и при приеме внутрь создает высокие концентрации. При парентеральном введение полимиксин В не создает высоких концентраций в крови. НЕ проходит через ГЕБ, но проникает через плаценту и в грудное молоко. Не метаболизируется печенью, экскретируется почками в неизменном виде. Период полувыведения 3-4ч.

Применение: полимиксин В – резервный антибиотик при синегнойной палочке и тяжелых Гр – инфек. Полимиксин М при инфекционно воспалительных заболеваниях ЖКТ, вызванных Гр- бактериями кишечной палочки.

Побочное действие: Нефротоксичность (повышение уровня креатинина и мочевины в крови, протеинурия и гематурия). Нейротоксичность (парестезии, головокружение, слабость, периферические полинейропатии, спутанность сознания, нарушения слуха, психические расстройства). Возможна нейро-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц.

7. Антибактериальные средства из групп хинолонов, фторхинолонов, 8-оксихинолинов, нитрофуранов, сульфаниламидов. Характеристика спектра и механизма антибактериального действия. Применение. Побочные эффекты.

Сульфаниламиды.

Пример: Сульфадимедин, Сульфаметоксазол

Спектр действия. Сульфаниламидные препараты имеют широкий спектр действия. К ним чувствительны стрептококки, стафилококки,пневмококки, кишечная, дизентерийная, дифтерийная и сибиреязвенная палочки, бруцеллы, холерные вибрионы, хламидии (возбудители трахомы, орнитоза и др,) а также возбудители анаэробной инфекции (клостридии), некоторых протозойных заболеваний (малярия).

Механизм действия. Действуют бактериостатически. Они конкурентно ингибируют фермент дигидрофолатсинтетазу, который катализирует синтез фолиевой кислоты из ПАБК. Сульфаниламиды вытесняют ПАБК, ингибируют дигидрофолатсинтетазу и нарушают синтез фолиевой и дегидрофолиевой кислот. В результате подавляется синтез ДНК и РНК.

Показания к применению

Препараты короткого действия показаны при кокковых инфекциях (ме-нингит, заболевания органов дыхания, инфекции желчевыводящих и мочевы-водящих путей

Побочные эффекты:Сульфаниламиды часто нарушают функцию ЖКТ (тошнота, рвота, понос), вызывают аллергические реакции, в том числе тяжёлые (синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона). Возможны кристаллурия, гематотоксичность (анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения), фотодерматоз.

Хинолоны

Примеры: Офлоксацин, Левофлоксацин

Спектр действия: широкий. Они активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: кокки, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, хламидии, псевдомонады и др. Действуют на бактерии, устойчивые к хинолинам 1 поколения.

Показания:инфекции мочевыводящих путей; инфекции, передаваемые половым путём; кишечные инфекции; инфекции желчевыводящих путей; хирургические инфекции; гинекологические инфекции и др.

Из побочных эффектов возможны диспепсические нарушения, холестаз, аллергические реакции, фотодерматозы, нарушения зрения, головная боль, возбуждение ЦНС, цитопении. Не следует назначать женщинам в первые 3 месяца беременности и детям в возрасте до 2 лет.

Производные 8-оксихинолина- синтетические соединения с антибактериальной, антипротозойной и противогрибковой активностью. В настоящее время они используются ограниченно. К производным 8- оксихинолина относятся:нитроксолин, интетрикс.

Спектр действия: Производные хинолина обладают активностью в отношении бактерий, простейших, грибов рода Candida.Устойчивость микроорганизмов к 8-оксихинолинам развивается медленно. Перекрёстная резистентность с антибиотиками и антимикробными средствами других фармакологических групп практически отсутствует.

Показания: В настоящее время из 8-оксихинолинов используется нитроксолин при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными бактериями кишечной группы. При бактериальных и протозойных кишечных инфекциях иногда назначают внутрь хлорхинадол и интетрикс.

Побочные эффекты: аллергические реакции, нарушение аппетита, тошнота, рвота, лиарея, головная боль, головокружение, парестезии, полинейропатии, нарушение зрения, неврит и атрофия зрительного нерва, вялость, заторможенность, ретроградная амнезия.

Фторхинолоны

Примеры: Ципрофлоксацин, Офлоксацин.

Спектр действия: широкий. Они активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: кокки, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, хламидии, псевдомонады и др. Действуют на бактерии, устойчивые к хинолинам 1 поколения.

Показания:инфекции мочевыводящих путей; инфекции, передаваемые половым путём; кишечные инфекции; инфекции желчевыводящих путей; хирургические инфекции; гинекологические инфекции и др.

Внутрь и в-в.

Нитрофураны

Примеры: Фуразолидон, Фуразидин.

отличаются химическим строением наличием нитрогруппы (NO₂) у фуранового ядра. Они обладают широким спектром антимикробного действия, губительно влияют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, простейшие. Устойчивость микроорганизмов к производным нитрофу-рана развивается медленно. Механизм их действия связан с нитрогруппой, которая взаимодействует с энзимами микроорганизмов, тормозит клеточное дыхание, препятствует переносу электронов с флавиновых ферментов на цито-хром, нарушает рост и размножение микробов. В качестве антисептика обычно применяют нитрофурал (фурацилпн) п комплексные препараты с его содержанием (фулевил, клефурин, альгипор, фурапласт, фастпн, лифузоль и др.).

Нитрофурал (фурацилии, нптрофуразол) применяют главным образом наружно для обработки ран, кожи, слизистых оболочек, для промывания сероз-ных и суставных полотен, для полоскания рта п горла при стоматитах, ангинах в виде 0,2% водною раствора. Ом подавляет бактериальную п грибковую фло-ру, стимулирует регенерацию. Переносится фурацилин хорошо. Иногда вызы-' вает сенсибилизацию, дерматит.

8. Противотуберкулезные средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика препаратов. Принципы применения противотуберкулезных средств. Побочное действие.

Противотуберкулезные средства.

Классификация по происхождению

1. Антибиотики и их производные:

• Препараты группы стрептомицина: стрептомицин, стрептомицин-хлоркальциевый комплекс

• Препараты группы аминогиликозидов: канамицин, амикацин

• Препараты группы рифамицинов: рифампицин, рифамицин, рифабутин

• Макролиды: кларитромицин

• Другие группы: капреомицин, циклосерин, виомицин

2. Производные изоникотиновой кислоты:

• Гидразидные: изониазид, фтивазид, метазид

• Тиоамидные: этионамид, протинамид

3. Производные пара-амино-салициловой кислоты: натрия парааминосалицилат

4. Разные группы: пиразинамид, этамбутол

5. Фтоххинолоны: ломефлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин

Механизм действия.

Большинство оказывают бактериосатическое действие. Бактерицидным действием обладают: изониазид, аминогликозиды, фторхинолоны, циклосерин, капреомицин.

1. Нарушение синтеза миколевых кислот (изиниазид, этионамид, протионамид)

2. Угнетение синтеза РНК (ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы): рифампицин, рифабутин

3. Угнетение синтеза клеточной ситеник: циклосерин, этамбутол

4. Конкурентный антагонизм с ПАБК: ПАСК

Клиническая классификация.

1. Препараты 1 ряда: рифампицин, стрептомицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол – высокая эффективность, низкая токсичность, но к ним быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Изпользуются при лечении впервые выявленного туберкулеза.

2. Препараты 2 ряда: канамицин, амикацин, циклосерин, капреомицин, этионамид, протионамид, ПАСК – менее эффективны, более токсичны, развитие устойчивости наступает медленнее – действуют на микобактерии устойчивые к препаратам 1 ряда.

3. Комбинированные препараты: фтиозопирам (изониазид+пиразинамид), рифатер (изониазид+рифампицин+пиразинамид) – целесообразно в период амбулаторного лечения.

Классифкация по степени эффективности.

1 группа – высокой эффективности: изониазид, рифампицин

2 группа – средней эффективности: стрептомицин, канамицин, виомицин, этамбутол

3 группа – низкой эффективности: ПАСК, тиоацетазон

Характеристика препаратов.

Изониазид – пролекарство активируемое микробной каталазой. Угнетает синтез миколевых кислот. Действует бактерицидно на размножающиеся вне/внутриклеточно бактерии и бактериостатически на бактерий в стадии покоя. Большинство атипичных микобактерий устойчиво. Хорошо ссасывается из ЖКТ. Хорошо проникает через барьеры. Метаболизируется в печени, скорость детерминирована и может быть разной. Дается только в комбинации с ПТС и витамином В6

Побочный эффект: гепатотоксичность, нейротоксичность (полиневрит, атрофия зрительного нерва из-за нарушние обмена вит. В₆), аллергии, эндокринные расстройства (геникомастии), гематотоксичность (тромбоцитопения)

Противопоказания: эпилепсия, нарушение функции печени и почек.

Рифампицин – подаляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Действует бактерицидно. Широкий спектр действия (Г+, Г- кокки). Всасывается из ЖКТ хорошо, хорошо проникает через ГЭБ, плаценту, попадает в грудное молоко, создает высокие концентрации в слюне, мокроте, назальном секрете, легких, плевральном экссудате. Метаболизируется в печени и является индукторами микросомальных ферментов, ускоряет метаболизм других препаратов. Снижает их концентрацию.

Применение: профилактика и лечение туберкулеза у пациентов с ВИЧ, лечение лепры

Побочные действие: диспепсии, аллергии, гриппоподобный синдром, гематотоксичность.

Пиразинамид – активен только в отношении микобактерий, оказывает стерилизующее действие в макрофагах и очагах свежего воспаления. Слабобактерицидное действие на внутри и внеклеточные микобактерии. Хорошовсасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани и жидкости. Метаболизируется в печени.

Побочные эффекты: диспепсии, гиперурикемия, порфирия, лекарственный гепатит, тромбоцитопения

Этамбутол –ингибирует действие ферментов участвующих в синтезе клеточной стенки, быстро развивается устойчивость, бактериостатически действует на размножающиеся микобактерии (типичные и атипичные). Хорошо всасывается из ЖКТ, хорошо поникает через ГЭБ, связывается эритроцитами и длительно циркулирует в крови, выводится с мочой и желчью в неизмененном виде.

Побочные эффекты: ретробульбарный неврит, парестезии, диспепсии, цветовая слепота (проходящие)

Этионамид, протионамид – производные изникотиновой кислоты, действуют на лепру. Нарушают синтез миколевых кислот. Усиливают фагоцитоз, тормозят развитие устойчивости к другим ПТС. Действуют бактериостатически. Хорошо всасываются в ЖКТ, способны проникать в полости, метаболизируются в печени.

Побочные эффекты: диспепсии, галлюцинации, депрессия , лекарственный гепатит

ПАСК – конкурентный антоганизм с ПАБК, бактериостатически действует на МБТ, активна в отношении размножающихся бактерий. Хорошо всасывается в ЖКТ, метаболизирует в желудке и печени, выводится почками. Назначают при непереносимости других перпаратов.

Побочные эффекты: диспепсия, кожная сыпь, лекарственный гепатит, кристалурия.

Тиоацетазол – высокотоксичен, образовывает комплексные соединения с Сu → ингибирует синтез миколевых кислот. Может усиливать фагоцитоз. Действует бактериостатически.

Побочные эффекты: гепатотоксичноть, гемолитическую анемию, эксофлиативные дерматиты.

Основы рациональной химиотерапии.

1. Ранее назначение

2. Комбинированная терапия – различные группы, с разным механизмом

3. Длительное назначение

4. Обязательное назначение одного или двух основных препаратов

5. Выбор должен основываться на чувствительность микобактерий, переносимости терапии

6. Избегать одновременное назначение препаратов со схожим побочными эффетаками

7. Необходим периодический контроль печени, почек, крови, глаз.

8. Рациональная диета, благоприятные условия работы и условия жизни