9. Препараты андрогенов и их синтетические аналоги. Антагонисты андрогенов. Стероидные и нестероидные анаболики. Фармакодинамика. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты.

В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулониты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточ-но. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.

Активность андрогенов иногда определяется биологическим путем. Испытуемый препарат вводят кастрированному петуху и наблюдают за восстановлением атрофированных при кастрации гребня и бородки. Одна единица действия (I ЕД) соответствует активности 0,1 мг кристаллического андростерона.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной ан-дрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат -1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.

Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.

Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизируюший эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.

Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тестостерона можно уменьшить с помощью препарата гормона гипоталамуса гонадо-релина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.

Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогрибковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.

Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ

1)блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

2)ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (финастерид).

Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат подавляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандроген-ного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего гормонов.

Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в д и гидротестостерон, что постоянно происходит в ряде .Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание ди гидротестостерона. Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране

ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Метаболизируется в печени. t_1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется почками и кишечником.

Весьма эффективен при этой патологии и дутастерид (аводарт), ингибиру-ющий обе изоформы 5а-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).

10. Гемостатики. Классификация. Сравнительная характеристика и механизм кровоостанавливающего действия препаратов. Показания к назначению, пути введения. Ингибиторы фибринолиза, фармакодинамика, применение

Гемостатические средства.

ГС – препараты которые остатавливают кровотечение, стимулируют процесс свертывания крови.

Классификация.

1. Агреганты: серотонина адипинат, карбазохром, кальция хлорид, кальция глюконат

2. Коагулянты

   • Коагулянты прямого действия (факторы системы свертывания крови):

   • Коагулянты непрямого действия

3. Гемостатики растительного происхождения

4. Ингибиторы фибринолиза

Классификация гемостатиков по действию.

1. Системного действия – после применения повышается активность системы во всем организме: фибриноген, желатин, викасол

2. Местного действия: тромбин, гемостатическая губка, фибринная пленка

Агреганты.

Препараты способствующие агрегации (склеиванию) тромбоцитов.

Серотонина адипинат – получают синтетически. Вводят в/в ими в/м. применяют при тромбоцитопениях, болезнь Виллебранта. Вызывают опасные осложнения: спазм бронхов, изменение АД. У детей не используют.

Карбазохром – метаболит адреналина, но на АД и серддуе не влияет, уменьшает проницаемость мелких сосудов. Применяю чаще местно.

Препараты кальция – кальция хлорид, кальция глюконат. Являясь 4 фактором активирует процесс свертывания. Вводят очень медленно т/к быстрое введение может вызвать остановку сердца.

Коагулянты.

Вещества увеличивающие образование фибринных тромбов.

Коагулянты прямого действия.

Стимулируют процессы свортывания invivoи invitro. Представители естественных компонентов свертывающеей системы. Получают из крови животных и донорской:

Тромбин – пременяют местно при кровотечении из мелких капиллярных сосудов

Фибриноген – вводят внутривенно капельно, участвует в образовании тромба. Пользуется при снижении уровня естетвенного фибриногена

Фибринная пленка – из донарской крови

Коллагеновая пленка – смесь коллагена, фурацилина, борной кислоты – местно для остановки небольших кровотечений, обладает антисептическими свойствами

Жилпластан

Препараты факторов свертывания крови.

• Препараты VII фактора: коэйт-ДВИ, октанат, эмоклот – способстуют переходу фибрина в тромбин

• Препараты 9 фактора: октанайт, аимафикс

• 7а фактор: новосэвейн

• Комбинированные препараты: уман комплекс Д. И. – содержит 2,9,10 фактор.

Показания.

• Кровотечения

• Гемофилия А – 8 фактор

• Приобретенный дефицит 8 фактора

• Гемофилия В – 9 фактор

• Приобретенный дефицит 9 фактора

Коагулянты непрямого действия.

Препараты сами не участвуют в процессе свертывания крови. Витамин К участвует в синтезе факторов свертывания крови 2 (протромбин), 8 (проконвертин), 9 (аутотромбин), 10 (фактор Стюарта – Прауэра) в печени. Препараты витамина К: фитоменадион, менадиона натрия бисульфит (викасол). Эффект развивается медленно, сохраняется длительно.

Показания.

• Кровотечения

• Гемморагические явления

• Нарушение протромбинсинтетической функции печени

• Передозировка антикоагулянтов непрямого действия – антагонист

Этамзилат (дицинон) Обладает несколькими механизмами гемостатического действия. Оказывает действие на капилляры и тромбоциты. Стимулирует образование тканевого тромбопластита, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию. Относится к ангиопротекторам. ПРИМЕНЯЮТ при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях

Гемостатики растительного происхождения.

ЛАГОХИЛУС ОПЬЯНЯЮЩИЙ (зайцегуб) (настой, настойка, таблетки)

Применяют при геморрагических диатезах, носовых, геморроидальных и других кровотечениях.

ЛИСТ КРАПИВЫ (настой из листьев)

Применяют при маточных, почечных, легочных, кишечных кровотечениях.

ТРАВА ТЫСЯЧЕЛИСТНИКА (жидкий экстракт, настой травы)

Применяют при маточных кровотечениях на фоне воспалительных процессов.

ТРАВА ВОДЯНОГО ПЕРЦА

ЦВЕТЫ АРНИКИ

КОРА КАЛИНЫ

ТРАВА ГОРЦА ПОЧЕЧУЙНОГО

ТРАВА ПАСТУШЬЕЙ СУМКИ

Препараты растительного происхождения используют при неострых процессах, при повышенной кровоточивости. Препараты обладают легким противовоспалительным действием, укрепляют сосудистую стенку. Используют в виде настоев.

Механизм действия.

Связывают с содержащимися в растениях дубильными веществами, витаминами С,Р,К, алкалоидами.

Ингибиторы фибринолиза.

Препятствуют лизированию тромба. Активность фибринолитической системы особенно повышена при портальной гипертензии, циррозе печени, массивных оперативных вмешательствах, при использовании препаратов искусственного кровообращения, менингите, ЧМТ.

Группы:

1. Прямого дейсвия:

   • Ингибиторы протеолитических ферментов: аптотинин (контрикал).

     • Подавляют фибринолиз (конкурентно блокируют активаторы плазминогенеза и неконкуренно ингибируют плазмин

     • Уменьшают активацию фактора свертывания крови XII

     • Тормозят продукцию кининов – при участии калликреина (брадикинина в крови, каллидина в тканях)

     • Ослабляют повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите

2 Непрямого действия:

• Синтетичесие ингибиторы переходя поазминогена в плазмин: аминокапроновая кислота – блокирует активный центр плазмина, транексамовая кислота в 10 раз активней аминокапроновой кислоты, амбен в 3 раза активней АКК.

Показания.

• Кровотечения (мелена новорожденных, носовые кровотечения, желудочные)

• Шок (травматический, септический), панкриотит, ожеги, менингит – апротинин

Побочные эффекты.

• Головокружение

• Тошнота

• Диарея

• Воспаление ВДП – аминокапроновая кислота

• Анафилаксические реакции – антиферментные препараты

• Тромбозы, тромбоэмболия