2. Нейроиммунные процессы при нейроонкологических заболеваниях.

Само возникновение опухоли в организме связано с нарушением противоопухолевого иммунитета, к тому же опухоли головного мозга предоставляют дополнительное действие на гомеостатические функции ЦНС. Однако, нельзя не отметить, что цитоксичні Т-лімфоцити осуществляют иммунный надзор за глиальными опухолями головного мозга. Известно также, что при наличии новообразования в головном мозге TNF-? способствует миграции гранулоцитов в его структуры.

Опухоли способны подавлять функциональную активность системы иммунитета. Иммунные нарушения зависят от степени злокачественности, гистогенеза опухолей.

Все возможности супресивної действия клеток опухоли на систему иммунитета особенно четко проявляются на этапе ее выраженного роста и, в большинстве наблюдений, уже после того, как состоялось распознавание опухолевых антигенов и лимфоидные клетки способные к выполнению соответствующих ефекторних функций.

Среди путей нейтрализации функциональной активности клеток системы иммунитета в современной литературе рассматривают такие: 1) выделение опухолью разных інгібуючих факторов (низкомолекулярные соединения, гликолипиды и их растворимые формы), простагландини, цитокины, в частности, Иl -10, трансформирующий фактор роста бета (TGF-?), 2) усиление апоптоза клеток системы иммунитета — экспрессия клетками опухолей апоптозіндукуючих молекул (CD95L, CD70 и ін .).

Под воздействием факторов опухолевой природы у больных с злокачественной гліомою изменяется функциональная активность моноцитів/макрофагів. Вследствие этого изменяется спектр цитокинов, которые продуцируются моноцитами, за счет уменьшения секреции Иl -12, IFN-?, TNF-?, увеличение продукции Иl-10, снижается экспрессия HLA-DR и CD80/86 костимуляторних молекул.

МЧС И и ІІ классу, а также другие ко-стимуляторні молекулы (CD40, CD80/86) играют важную роль в организации межклеточной кооперации. Отсутствие взаимодействия CD80/CD86 АПК из CD28 Т-лімфоцитів, что модулируется в любой способ (мутация або«нокаут» генов Сd28, Сd80, Сd86), не только уменьшает активацию Т-клітин (в результате недостаточной выработки Иl -2) и осуществление разных типов иммунного ответа, но и предопределяет анергию Т-лімфоцитів, в результате чего снижается транскрипция гену IL-2 и секреция этого ліганда, уменьшается проліферативна способность лимфоцитов в ответ на стимулы, снижается уровень сигналов, которые активируют протеїнкінази, подавляется способность CD4+Т-лімфоцитів стимулировать В-клитини.

Супресуючий влияние клеток опухоли на мононуклеарные клетки происходит как через изменение функциональной активности моноцитов /макрофагів, так и через продукцию PGЕ 2 и цитокинов с иммуносупрессивными свойствами (TGF-? но IL-10).

Ключевую роль в супресивному влиянии на иммунную систему играет PGЕ 2, который продуцируется многими опухолями, в том числе злокачественными новообразованиями головного мозга, потому его считают маркером прогресса опухоли .

Как ангиогенный и иммуносупрессивный протеин, что експресується злокачественными опухолями головного мозга и влечет локальную и системную иммуносупрессию, в современной литературе рассматривают TGF-?. Супресивний эффект TGF-? может быть предопределен: 1) снижением экспрессии антигенов МЧС класса ІІ на АПК; 2) изменением цитокінового профиля иммунных и опухолевых клеток; 3) изменением антигенпрезентуючої способности В-лимфоцитов; 4) притеснением проліферативної ответа мононуклеаров. Также TGF-? может оказывать иммуносупрессивное влияние благодаря способности связываться с иммуноглобулинами, которые секретируются активированными В-лимфоцитами. Вследствие этого активируется латентная форма TGF-?, что замедляет регрессию опухоли. Кроме того, TGF-? модулирует рост опухоли путем аутокринной и паракринной регуляции.

Другим цитокином, который синтезируется клетками злокачественных опухолей головного мозга и имеет иммуносупрессивные свойства, является IL-10. Уровень экспрессии mRNA IL-10 коррелирует со степенью злокачественности глиальных опухолей головного мозга : mRNA IL-10 высоко експресується клетками гліом ІІІ и глиобластом, в то время, как у клеток гліом И и ІІ степени злокачественности экспрессия IL-10 значительно меньшая. При параллельном определении уровня Иl-10, IL-6, TNF-?, IFN-?, GM-CSF клетками доброкачественных и злокачественных гліом также установлено значительное повышение синтеза протеина IL-10 и экспрессии соответствующей mRNA при глиобластомах. IL-10 принадлежит к противовоспалительным, пропухлинних и супресивних цитокинов, поскольку установлена возможность его иммуносупрессивного влияния на формирование локального иммунитета, которое связано с его продукцией CD4+CD25+T-лімфоцитами, которые інфільтрують опухоль, и непосредственным влиянием IL-10 на рост опухоли. IL-10, который продуцируется клетками гліом, оказывает иммуносупрессивное влияние в результате притеснения экспрессии антигенов МЧС класса ІІ на клетках моноцитарного ряда, секреции прозапальних цитокинов (IFN-?, TNF-?) лимфоцитами, проліферативної ответы Т-клітин in vitro и алоцитолітичої активности лимфоцитов.

Рядом с приведенными цитокинами, супресивний влияние на формирование локального и системного ответа оказывает растворимая форма TNF-?. Установлена позитивная связь притеснения цитотоксической активности мононуклеаров с высоким уровнем растворимой формы TNF-?, что определяли в жидкости опухолей. Растворимая форма TNF-? играет определенную роль в локальной и системной иммуносупрессии у пациентов с злокачественной гліомою. В современной литературе иммуносупрессивным фактором рядом с PGЕ2, TGF-?, IL-10, считают окисел азота (NO) — неорганический свободный радикал, который синтезируется под воздействием NO-синтази (NOS) и, за современными представлениями, является биологически активным медиатором, который берет активное участие в разных физиологичных и патологических, в том числе и онкологических процессах. Роль NO в опухолевом процессе двойная, с одной стороны, есть исчислении данные о его роли в противоопухолевой защите (прямое цитотоксическое действие на клетки опухолей, притеснения пролиферации клеток-мишеней в результате блокады синтеза ДНК, в первую очередь, благодаря способности легко взаимодействовать с железосодержащими белками клетки), с другой стороны, существуют данные, что его выделение совмещается с усилением роста опухолей и последовательным повышением их метастатической активности. В последнее время в исследованиях, проведенных в клинике и эксперименте (опухоли репродуктивных органов, нервной системы и тому подобное), полученные данные о связи между прогрессией опухоли, степенью ее злокачественности и продукцией NO.

Нейрональни фракции нервных клеток осуществляют более выразительное цитотоксическое действие на рост опухолевых клеток, чем макрофаги, клетки астроглії, почки, печенки и даже селезенки, которая указывает на ведущую роль нейроцитов в реализации противоопухолевого процесса. Механизм гибели опухолевых клеток может быть реализованным факторами, которые выделяются нервной тканью на этапе ее эмбрионного и раннего постнатального развития. Они эффективно регулируют дифференцирование клеток и предотвращают их малінгізації. К таким факторам можно отнести неонатальный канцеростатичний фактор мозга, который является гликопротеином с молекулярной массой 62 кДа, который способен інгібувати синтез ДНК преимущественно злокачественных опухолей. Антибластическими свойствами владеет также эмбрионный гистон, богатый на аргинин (Н-2-4).

Действие опухолей на головной мозг разнообразно. Некоторые из них непосредственно сдавливают головной мозг, вызывая деструкцию (менингиомы, остеомы и др.). Другие опухоли разрушают мозговое вещество, заменяя его своей тканью (гліоми, метастазы). Разрушение мозговой ткани обусловливает появление очаговых симптомов. Рядом с нарушением функции мозга в месте расположения опухоли, нарушаются функции как близко расположенных отделов мозга, так и отдаленных. Причиной этих функциональных расстройств является нарушение крово- и лікворооббігу, вызванное опухолью, сдвиг опухолью отдельных частей мозга, а также действие на мозговую ткань продуктов патологического обмена опухоли. Значительную роль в нарушении функций мозга при опухолях играет повышение внутричерепного давления. В основе повышения внутричерепного давления лежат следующие факторы: увеличение размеров мозга за счет массы опухоли; отек и набухание мозга.