4. Роль антител в патогенезе болезни Альцгеймера.

В патогенезе болезни Альцгеймера важное значение имеет селективная дегенерация холінергічних нейронов базального ядра Мейнерта, что иннервируют кору. В связи с этим среди нейроантител, которые оказываются в крови и ликворе больных, особенное внимание привлекают антитела, которые владеют специфичностью к холінергічних структурам.

В крови и цереброспинальной жидкости больных сенильною деменцией Альцгеймерового типа оказываются антитела к холінергічних нейрональних структур (нейрональних мембран, синаптосомам), белков нейрофибрилл, к ферментам синтеза и метаболизма ацетилхолина. Уровень этих аутоантител в 20-30% случаев превышает норму. Определенная масса нейроантител связана в иммунных комплексах, уровень которых превышает норму в 20-30% больных. Обнаруженная корреляция уровня антител, которые имеют специфичность к холінергічних структурам, и тяжестью нарушений умственной деятельности.

Циркулирующие в крови больных антитела к ацетилхолінтрансферази могут способствовать дефициту ацетилхолина и связанным с ним дефекту холінової трансмиссии в сохраненных нейронах. У больных оказываются антисинаптосомальні антитела, которые могут предоставлять патогенный эффект, который свидетельствует об их способности лізувати синаптосомы мозга в культуре клеток. Важно отметить, что эти антитела имеют наибольшее патогенное влияние на холінергічні синаптосомы.

В сыворотке крови больных оказываются антитела к ?-амілоїдного белка -42. Этот белок является основным компонентом сенильних бляшек, причем содержание антител к нейротоксичному фрагменту ?-амілоїдного белка 23-35 было на 28% больше, чем уровень антител к ?-амілоїдного белка -41.

На ранних стадиях заболевания оказываются аутоантитела к лизоциму. В крови больных оказываются аутоантитела к серотонину и дофаміну, к брадикинину, вазопресину, ангиотензину II, что может быть механизмом нейродезрегуляторних расстройств.

Иммунологическая інактивація дофаміну может принимать участие в механизмах значительного снижения уровня центрального дофаміну при болезни Альцгеймера, которая может быть основой депрессивных расстройств, выраженных в начале заболевания. Показано, что повышение уровня антител до дофаміну наблюдается в первые 5 годов после начала болезни, тогда как в следующие годы содержимое дофамінових аутоантител не отличалось от их уровня в крови психически здоровых лиц.

Можно считать, что антитела к серотонину принимают участие в снижении уровня центрального и периферического серотонину, который наблюдается при болезни Альцгеймера, и в генезисе неврологических расстройств, связанных с дефицитом нейротрансмиттера. Можно считать, что иммунологическая інактивація медиаторов воспаления - серотонину и брадикинину ограничивает воспалительный процесс в патологических очагах образования сенильних бляшек. О развитии локального воспаления в ЦНС свидетельствует высокое содержание в крови и бляшках прозапальних цитокинов, тромбину ?2-мікроглобуліну.

Рано возникающие нарушения барьерных функций могут быть связанные с изменением стенки церебральных сосудов. На стадии, происходит накопление кислого мукополисахарида в мозговых артериях, артериолах, капиллярах, что приводит к резкому набуханию сосудистой стенки. Это может вызывать нарушение межэндотелиальных контактов. Можно считать, что в механизмах повреждения сосудистой стенки определенное участие принимают сосудистые антитела, которые циркулируют в крови больных. F(ab) 2 фрагмент этих антител реагирует на гепарин-сульфат-протеогліканами базальных мембран стенки мелких сосудов и капилляров. Учитывая важную роль протеогліканів в функциях ГЕБ, можно считать, что в этих условиях происходит иммунное повреждение барьера.

На поздних стадиях заболевания (11 лет - 24 года) в крови больных повышается уровень антител к ?-амілоїду, в высоком титре оказываются аутоантитела к нейротрофическому фактору S-100 и серотонину, который коррелирует с прогрессирующими расстройствами памяти на стадии консолидации.

У больных определяются антитела, которые реагируют с нейронами гиппокампа. Учитывая значение гиппокампа в формировании памяти, можно считать, что нейроиммуномодуляция может усиливать возникающие при болезни Альцгеймера патологические изменения в синаптичних терминалах мшистых волокон, которые формируют афферентную систему пирамидных нейронов гіпокампа, дегенерация которых коррелирует с ухудшением памяти при заболеваниях ЦНС и старении организма.

В крови больных обнаруженные аутоантитела к структурам сенильних бляшек, аггрегирующие компоненты которых токсичны для нейронов. Протективний эффект иммунизации аггрегирующими структурами нейрофибрилл по отношению к процессу агрегации нейрофибрилл, свидетельствует о защитном эффекте аутоантител при болезни Альцгеймера.

В связи с возможным значением дефицита нейротрофических факторов в патогенезе болезни Альцгеймера можно считать, что одним из механизмов патологии холінергічних нейронов есть інактивація нейротрофогену антителами к NGF, которые оказываются у больных в 60% случаев. Антитела к рецепторам NGF, которые расположены на холінергічних нейронах и является их маркерами, приводят к снижению плотности этих нейронов в медиальном ядре септуму и диагонального пучка и нарушений поведения, подобным с деменцией. Содержание NGF в тканях мозга может незначительно уменьшаться или же оставаться неизменным. Однако, учитывая патологические изменения холінергічних нейронов, можно считать, что их трофическое обеспечение может быть недостаточным для поддержания их жизнедеятельности и возобновление нарушенных функций нейронов без усиления синтеза трофических факторов. Индукция синтеза антител к NGF и их накоплению в тканях мозга позволяют думать об иммунологической інактивацію определенной массы трофического фактора. Строго выборочная локализация меченых антител к NGF на холінергічних структурах срезов мозга побочно свидетельствует о возможности иммуномодуляции этой нейрональної системы. О важной роли NGF в поддержке трофики холінергічних нейронов свидетельствует возможность ослабления вековых атрофических изменений холінергічних нейронов базальных отделов переднего мозга при введении NGF.

Эффект иммунологической інактивації NGF может усиливаться синтезирующими при болезни Альцгеймера антителами к гангліозиду GM1, который потенцирует трофический эффект NGF.

Есть основания считать, что в механизмах нарушения трофики холінергічних нейронов могут принимать участие антитела к структурным элементам глії. Антиглиальные антитела оказываются в черепно-мозговой жидкости больных с деменцией Альцгеймерового типа в отличие от пациентов с васкулярною деменцией.

В нарушении функций глії, могут иметь значение антитела к гліоспецифічного белку S-100, которые оказываются с наибільшою частотой в сравнении с другими заболеваниями ЦНС.

В цереброспинальной жидкости больных в высоком титре оказываются антитела к тироглобуліну. Эти антитела могут реагировать из тироглобуліном, который есть в холінергічних нейронах. Можно считать, что иммунологическая інактивація тиреотропных факторов способствует углублению деменции.

При анализе роли нейроиммунных процессов при болезни Альцгеймера необходимо обратить внимание на синтез аутоантител к нейроспецифической енолази, которая является гликолитическим ферментом ЦНС и обеспечивает энергетический гомеостаз мозга. В опытах с внутрижелудочковым введением антисыворотки к изоферменту енолази показано, что иммунологическое связывание фермента приводит к значительному изменению очень медленной электрической активности мозга и амнезии условно рефлекторных навыков в течение первых трех суток. У некоторых животных этот эффект сохранялся в течение 4 недель. Применение антител к изоферменту енолази обусловило развитие амнезии через 2-4 недели. У подопытных животных замедлялось образование новых условнорефлекторных связей.

Следует отметить, что содержание изоферментов енолази в тканях мозга в норме характеризуется исключительным постоянством. Эти данные позволяют считать, что циркулирующие в крови больных антитела к нейроспецифической енолази, могут иметь значение в механизмах нарушения функций мозга при болезни Альцгеймера.

Значительное снижение активности фермента синтеза ацетилхолина - холінацетилтрансферази в коре и гиппокампе больных в известной мере может быть обусловлено інактивацією соответствующими антителами. В базальных ганглиях, где локализованы холінергічні нейроны, изменения этого фермента менее значительные.

В связи с наличием массы аутоантител разной специфичности в крови больных значительно повышается уровень иммунных комплексов, который свидетельствует о высоком уровне аутоантигенов в крови и занижает представление о величине синтеза аутоантител

При болезни Альцгеймера антитела к структурам холінергічних нейронов и иммунные комплексы оказываются в цереброспинальной жидкости больных, а в сенильних бляшках есть иммуноглобулины. Можно считать, что они имеют гематогенное происхождение и содержат аутоантитела соответствующей специфичности. О нарушении ГЕБ, которое создает возможность развития нейроиммунных процессов, свидетельствует высокий уровень мозковоспецифічних белков в крови больных с умеренно выраженной патологией. В 94% случаев оказывается кислый гліофібрилярний протеин, в 64% больных определяется ?-2-глікопротеїн но другие мозковоспецифічні белки. Обнаружена сильная прямая корреляционная связь между уровнем кислого гліофібрилярного протеина и тяжестью інтелектуально-мнестичних расстройств. Эти данные отображают прогрессирующие деструктивные процессы в тканях мозга и свидетельствуют о нарушении гематоенцефалічного барьера, будучи высоко информативным показателем его проницаемости.

Не понятно значение нейросенсибилизации, которая формируется при болезни Альцгеймера. В большинстве больных с церебральной атрофией в кожно-аллергической пробе оказывается повышенная чувствительность немедленного-медленного типа и почти у всех пациентов оказывается замедленная гиперчувствительность к белку S-100.

Важное значение в гибели нейронов при болезни Альцгеймера предоставляется взаимодействию рецепторов для TNF с растворимым ?-амілоїдних белком.