2.2.1.Генетическая обусловленность.

Среди больных PC с повышенной частотой встречается ряд антигенов системы главного комплекса гистосовместимости. Наиболее сильная ассоциация определена с гаплотипом II класса HLA, отмеченным DR2, DW2, DQ6. Кроме того, имеют значение варианты генов Т-клітинних рецепторов, цитокинов, компонентов миелина. Но особенности генотипа склонных к PC людей оказываются лишь в определенных условиях. Данные многочисленных эпидемиологических и миграционных исследований указывают на наличие географически ограниченного фактора внешней среды, которая влияет на развитие заболевания.

2.2.2.Роль иммунной системы.

В норме резидентные макрофаги ЦНС (микроглия, астроциты) препятствуют проникновению в мозг лейкоцитов крови или не провоцируют их направленную миграцию. Это может быть связано с ограниченной экспрессией на мембранах микроглиальных клеток антигенов МЧС и молекул адгезии. Кроме того, макрофаги ЦНС, подавляют экспрессию молекул II класса МЧС на клетках глії. Тем не менее, отдельные лимфоциты и в норме проходять через ГЕБ. Их контакт с забар'єрними антигенами в присутствии антигенпрезентуючих клеток является потенциально опасным для нервной ткани. Микроглия здорового мозга подавляет опосредствованные Т-лімфоцитами иммунные реакции. Микроглиальные клетки рядом с астроцитами регулируют репаративні процессы, в том числе ремієлінізацію. В арсенале микроглиальных клеток есть такие факторы, как лизосомальные ферменты, NО, TNF?, активатор плазминогену. Но в норме цитотоксическая активность этих макрофагов минимальна.

Первичный толчок в развитии заболевания отводится вирусной инфекции, которая, персистує в ЦНС и влечет аутоімунну ответ против антигенов миелина. Определенные при PC нарушения функционирования иммунной системы в большинства подобные дефектам при классических аутоімунних заболеваниях. К процессу развития поражения ЦНС у пациентов с рассеянным склерозом привлечены активированные Т-клітини (как хелперні так и цитотоксические), В-клитини, резидентные и периферические мононуклеарные фагоциты (макрофаги, микроглия, моноциты), прозапальні цитокины (IFN?, TNF?, IL-1 и IL-2).

При PC количество макрофагов-резидентов увеличивается в 3-4 раза. Антигенпрезентуючи клетки ЦНС, которые в норме находятся в состоянии покоя, начинают експресувати избыточное количество молекул МЧС И и II классов, а также ряд активационных антигенов. Презентация антигенных детерминант миелина в комплексе с молекулами МЧС II класса Т-хелперам вызывает их активацию и экспрессию ими IFN? но других прозапальних цитокинов. Процесс сопровождается секрецией прозапальних цитокинов, протеаз, хемокінів, свободных радикалов, а также окисла азота (NО). Взаимодействие NO со свободными кислородными радикалами приводит к образованию токсичных для нервной системы веществ. В результате локального аутоімунної ответа и местного сосудисто-воспалительного процессу возникает опосредствованная деструкция белков миелина, повреждения олігодендроцитів. Это предопределяет демиелинизацию, аксональну дегенерацию со следующим формированием склеротических бляшек (замещение соединительной тканью). В нарушении мієлінової оболочки принимают участие клетки микроглии, мигрирующие из кровотока моноциты, CD28+СD8+Т-ефектори. Эти клетки определенные в местах демиелинизации и в повышенном количестве содержатся в спинномозговой жидкости. В разрушении мієлінової оболочки принимают участие и такие цитотоксические факторы, как компоненты системы комплемента, TNF?, TNF?. Олигодендроцити експресують рецепторы к TNF?, какие предопределяют его цитопатическое действие. Также показано, что в маргинальных отделах бляшек в белом веществе присутствует ?-інтерферон. Именно в этих отделах наблюдаются олігодендроцити с признаками апоптоза. Эти цитокины не только разрушают олігодендроцити, но рядом с IL-1, IL-2 и некоторыми другими повышают проницаемость ГЕБ и принимают участие в регуляции активности клеток воспаления, влияют на экспрессию антигенов МЧС ІІ и молекул адгезии на мембранах эндотелия, астроцитов и мікрогілії.

Активность демиелинизирующего процесса может замедляться или останавливаться под воздействием регуляторных Т-клітин, противовоспалительных цитокинов (IL 4 и 10, простагландин Е).

Сначала разрушение мієлінової оболочки происходит без участия специфических к миелину лимфоцитов. В последующем в активации мієлінспецифічних клонов лимфоцитов играют роль массовые выбросы в кровообращение основного белка миелина (MBP – Myelin Basic Protein), широко представленного в белом веществе ЦНС.

Каскад превращений предопределяет повреждение гематоенцефалічного барьера (ГЕБ), перемещения активированных Т-хелперних клеток через ГЕБ в ЦНС и инфильтрацию ими периваскулярного пространства. Спинномозговая жидкость пациентов с рассеянным склерозом содержит патологически высокие уровни мононуклеарных клеток, какие експресують TNF? но IL-6. Также в цереброспинальной жидкости определяются мієлінспецифічні клоны активированных Т-лімфоцитів (как хелперних, так и ефекторних), в то же время функция Т-супрессоров, какие специфические к компонентам миелина сниженная. Т-кілери реализуют цитотоксическое влияние через активацию перфорин-гранзимової системы.

В периферической крови рядом с количественным и функциональным дефицитом Т-супрессоров, определяется снижение числа клеток с фенотипом CD45RA+CD4+ (фенотип неактивированных Т-лімфоцитів). При этом определяются Т-хелпери/индуктори с высоким уровнем экспрессии антигенов (CD 26 - маркер активированных Т-, B-клітин, макрофагов). CD4+ Т-лімфоцити, которые принадлежат к хелперно-індукуючої фракции, предопределяют высвобождение прозапальних цитокинов: IL-1, TNF?, TNF?, IFN?, углубляют нарушение проницаемости ГЕБ. Нарушается функционирование ідіотип-антиідіотипічної сетки антител: блокирование антител к основному белку миелину соответствующими вторичными антиідіотиповими антителами (анти-анти-MBP) коррелирует с ремиссией заболевание. Появление третичных антиідіотипових антител - с новым заострением.

Активность эндотелиальных клеток церебральных сосудов у больных на PC также изменяются. Под воздействием цитокинов или в результате действия вируса клетки начинают в избытке експресувати адгезивные молекулы и антигены МЧС, секретируют повышенное количество IL1 и других цтокінів, а также принимают участие в представлении антигенов миелина лимфоцитам.

Цитокины стимулируют В-клитини и составляющие гуморального иммунитета. Усиливается продукция антител против собственных антигенов. Локальный синтез антител к антигенам миелина в тканях мозга является характерным признаком заболевания. Наличие высоких титров антител свидетельствует о поликлональной активации лимфоцитов, характерной для любого аутоімунного процессу. Повреждающее действие антител реализуется несколькими механизмами:

1) прямым связыванием антител с антигенами

2) связыванием Fс-фрагмента иммуноглобулинов с Fc-рецептором на макрофагах и микроглии, которая значительно увеличивает скорость фагоцитоза миелина

3) активацией комплемента, при которой особенную опасность представляет формирование мембраноатакуючого комплекса.

Синтезированный в процессе ремієлінізації белок имеют, измененную антигенную структуру, поскольку у лиц, склонных к PC, экзогенные факторы, рядом с изменением проницаемости ГЕБ модулируют экспрессию генов, которые кодируют его компоненты, например, MBP и протеоліпідний белок. Это приводит к активации синтеза альтернативных ізоформ миелина. Его измененная антигенная структура становится еще одним фактором, который поддерживает аутоімунний процесс.

Особенности иммунной системы сами по себе не приводят к развитию PC. Показано, что клоны, специфические к аутоантигенам миелина CD4+ клеток имеют енцефалітогенну активность. Во время переноса адопции MBP-специфічних Т-клітин от здоровых иммунизированных животных они вызывали развитие ЕАЕ у животных-реципиентов. Тем не меньше эти лимфоциты могут быть у родственников больных на PC и у здоровых независимых доноров. Кроме того, клинические проявления PC не всегда коррелируют с титром антител і\або количеством клонов сенсибилизированных клеток в цереброспинальной жидкости или крови.

Создается впечатление, что возможность развития заболевания, а также масштабы впечатления мієлінових оболочек в большинстве определяются дефектом ГЕБ. В интересах этой мысли может свидетельствовать тот факт, что на ход патологического процесса влияют любые неспецифические факторы, которые повышают его проницаемость, и таким образом, способствуют попаданию антигенов миелина в кровь. Морфологические особенности компонентов ГЕБ как в местах демиелинизации, так и за пораженных зон определили много исследователей. Эндотелиоциты церебральных сосудов содержат мало митохондрий, количество піноцитозних волдырьков в них увеличено, что возможно, свидетельствует об активации траснцелюлярного транспорта. Определяют дегенеративные изменения перицитів и астроцитов. Видимым свидетельством повышенной проницаемости ГЕБ в этих участках являются периваскулярные откладывания фибрина. Причиной этих изменений может быть действие на ГЕБ вирусной инфекции или других экзогенных факторов. Но авторы этой работы считают, что эндотелиальные клетки патологических участков в белом веществе за количеством митохондрий и піноцитозних волдырьков подобные эндотелию сосудов, которые не входят в систему ГЕБ, что позволяет считать наличие врожденной аномалии этих клеток. С этой точки зрения появление аутоантител к эндотелиоцитам церебральных сосудов у больных PC можно объяснить особенностями их антигенного набора. Поскольку, межклеточные контакты в сосудах мозга неизменены, можно считать, что при PC страдает трансцелюлярний транспорт молекул и клеток через ГЕБ, то есть дефект ГЕБ обусловлен состоянием клеток - эндотелиоцитов, астроцитов и клеток микроглии, он которых формирующего. Нарушение взаимодействия этих клеток одна из одною, а также с нейронами и олігодендроцитами является одним из факторов, что приводит к возникновению вторичного аутоімунного процесса.

Как известно межклеточное взаимодействие в ЦНС играет большую роль в поддержке гомеостаза мозга. В норме нейроны подавляют экспрессию молекул МЧС II класса в окружающей глії. В связи с этим является интересной мысль о том, что в развитии PC играют важную роль приобретенные или генетически обусловленные нарушения состояния нейронов.

Таким образом, PC имеет сложный патогенез, стержнем которого является нарушение взаимоотношения клеток, которые формируют ГЕБ, и взаимодействие этих клеток с мононуклеарами сосудистого русла также из олігодендроцитами и нейронами. В целом за современными представлениями, PC является воспалительным заболеванием ЦНС со вторичными аутоімунними нарушениями. В начале заболевания клетки, которые формируют ГЕБ, експресують на своих мембранах избыточное количество антигенов МЧС ІІ и молекул адгезии. Причиной этого может быть или прямое действие внешнего фактора на эти клетки, или их стимуляция цитокинами, которые продуцируются активированными мононуклеарами. Известно, что синтез IL2 увеличивается еще к развитию полной клинической картины заболевания. Большинство лимфоцитов в местах впечатления имеют рецепторы к этому лимфокину. Изменение набора мембранных белков эндотелиоцитов способствует адгезии к сосудистой стенке и следующему проникновению к мозгу лимфоцитов и моноцитов. Повышение проницаемости ГЕБ делает доступными забар'єрні ткани мозга. В этих условиях мишенями иммунных реакций становятся все многочисленные антигены ЦНС. Однако, объектами аутоагрессии при PC является именно миелину оболочки.