10. Роль цитокинов в развитии патологических иммунных реакций в цнс

Общепризнанно, что для развития патологических иммунных реакций необходим целый комплекс факторов, среди которых ведущую роль играют цитокины как универсальные регуляторы межклеточного взаимодействия. Они, производятся клетками мозга в норме или же появляются после индукции. К этим цитокинам относят IL-1, IL-2, IL-3, IL-6,IL-8, IL-12 и INF-?. При этом сюда не включенные данные работ, которые изучают продукцию цитокинов изолированными и культивируемыми нейрональними клетками in vitro. Кроме того, с помощью разных методических приемов (імунорадіографічних, гистохимических и генетических но др.) было установлено наличие в мозге рецепторов или экспрессии соответствующих мРНК для IL-1? и IL-1?, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, TNF-?, INF-?, M-CSF как в условиях нормы, так и после индукции.

Известно, что воспалительные реакции инициируются в результате секреции воспалительных цитокинов, в частности IL-1, IL-2, IL-6, TNF-? но др., которые являются причиной многих локальных и системных изменений. В ЦНС лучше всего изученными цитокинами является IL-1? и IL-1?, какие производятся нейрональними клетками и астроцитами и способные индуктировать лихорадку, стимулировать экспрессию NGF, изменять нейроэндокринную активность и выполнять много других функций, которые позволяют рассматривать IL-1 как важный "нейропептид" и главный цитокин, который связывает иммунную систему, ЦНС и эндокринные органы. IL-1?, по-видимому, широко представленный в мозге, тогда как IL-1? появляется только в отдельных его областях (передний гипоталамус, гіпокам).

Рецепторы к IL-2 были найдены в мозговой паренхиме. Установлено, что рекомбінантний IL-2 влияет на рост глиальных клеток, пролиферацию и дифференцирование олігодендроцитів, а мРНК IL-2 локализована в дискретных областях мозга мышей, где была найдена в нейронах и астроцитах.

IL-6 производится в тканях ЦНС и взаимодействует с разнообразными типами клеток. Высокие уровни IL-6 обнаружены в мозге мышей с летальной формой ЕАЕ.

TNF-? вместе с IL-1 принимает участие в воспалительных реакциях в ЦНС, увеличивает экспрессию молекул II класса МЧС на астроцитах и адгезивных молекул на эндотелиальных клетках сосудов мозга, индуктирует синтез и продукцию IL-6 астроцитами, но не микроглией. К тому же TNF-? является избирательно токсичным для олігодендроцитів. Хотя известно, что TNF-? и TNF-? локализуются в местах повреждения при активном хроническом рассеянном склерозе, роль этих цитокинов in vivo до конца еще не определена.

INF-? также продуцируется клетками мозга in vivo и in vitro и способный усиливать экспрессию молекул II класса МЧС на астроцитах и периваскулярных макрофагах.

Протекание и интенсивность воспалительного процесса в ЦНС контролируется такими цитокинами, как TGF-?, IL-4, IL-10, которые ограничивают уровень воспалительных реакций путем притеснения секреции прозапальних цитокинов (IL-1, TNF-? но др.), регулируя таким образом степень тканевых повреждений.

В ЦНС, как и в других органах, сильными імуносупресорними свойствами владеет IL-10. Этот цитокин синтезируется глиальными клетками, выполняет важную регулирующую функцию в таких процессах: а) редуцировании антигенпрезентуючої способности астро- и микроглии, в результате чего происходит снижение и избежание антигенспецифічної Т-клітинної проліферативної ответы; бы) інгібуванні синтезу прозапальних цитокинов резидентными фагоцитирующими клетками мозга и інфільтруючими мозг моноцитами/макрофагами, Th1 CD4+ клетками. Да, у морских свинок из ЕАЕ уровни мРНК IL-1?, IL-2, IL-4, IL-6 и TGF-? является повышенными на протяжении острой фазы заболевания, а последующее снижение их содержимого сопровождается резким подъемом уровня мРНК IL-10.

Глиальные клетки мозга вместе с IL-10 продуцируют и другие інгібіторні регуляторные цитокины - IL-4, TGF-? и простагландини Е2/pge2. Показано, что астроциты крыс експресують мРНК TGF-?, но не сам фактор. После стимуляции культуры астроцитов IL-1, обнаруживают синтез белка TGF-? без увеличения уровня мРНК TGF-?. Полученные данные позволяют сделать предположение о существовании посттранскрипційної модуляции синтеза данного цитокину.

Эксперименты с культурой астроцитов человека показали, что астроциты не синтезируют IL-4 или IL-10, но способные секретировать латентную и активную формы TGF-?-2. In vitro TGF-? подавляет опосредствованную INF-? цитотоксичність микроглии и является компонентом астроцитов и эндотелиальных клеток мозга при ЕАЕ. TGF-? также секретируется активированными макрофагами мозга (и, возможно, микроглией) и может функционировать как эндогенный естественный регулятор, который способен подавлять секрецию TNF-? и IL-1, и тем самым препятствовать развитию демиелинизации.

Однако следует принять во внимание, что влияние TGF-? зависит от происхождения культивируемых in vitro астроцитов. Рост культивируемых астроцитов ствола мозга значительно усиливается после действия рекомбінантного человеческого TGF-?1. В то же время выразительного влияния на пролиферацию астроцитов переднего мозга не обнаружено. TGF-?1 способный блокировать индуктируемую интерфероном гаммы экспрессию антигенов II класса МЧС на культивируемых астроцитах ствола мозга, но не на астроцитах переднего мозга. Показана также митогенная активность TGF-?1 по отношению к нейроэпителиальным клеткам. Эти данные показывают, что TGF-? может иметь широкий диапазон влияний на функцию глії в процессе протекания и после воспалительной реакции в ЦНС.

IL-4 - продуцирующие клетки и (или) експресуючі мРНК IL-4, были найдены в ЦНС мышей линии SJL/J во время развития ЕАЕ. Повышенная экспрессия IL-4 совпадала с ремиссией симптомов ЕАЕ у крыс. Поскольку эндотелиальные клетки также способны производить IL-4 остается открытым вопрос о клеточном источнике IL-4 в ЦНС.

Клетки ЦНС, которые производят регуляторные цитокины, привлеченные в природу аутоімунних и воспалительных процессов в ЦНС. Возможно, баланс между прозапальними и антивоспалительными цитокинами является критическим в определении степени выраженности нейроаутоімунного процесса. Это подтверждается данными о том, что наличие PGE2, TGF-? и IL-4 ассоциируется с ограничением воспаления в мозге, а также тем фактом, что обработка микроглии прозапальними цитокинами IL-6 или TNF-? увеличивает в микроглиальных клетках продукцию IL-10, который, в свою очередь, снижает синтез микроглией прозапальних цитокинов.