5.Патолого-анатомічна картина у больных на дцп.

Разнообразные по этиологии и клиническим проявлениям ДЦП имеют и разную анатомическую основу. В свежих (недавних) случаях находят разбивание нервной ткани, кровоизлияние в оболочки и вещество головного мозга, гиперемию и отек его, очаг размягчения, гистопатологические изменения, что характерные для энцефалита. Размеры патологического очага и его локализация разные в каждом случае. При многолетнем существовании у ребенка аномалии развития мозга (микроцефалия, дисгинезія или агенезія отдельных его долей, асимметрия, паренцефалія но др.), рубцы, киснуть, атрофия звивин, водянка мозга, утолщения и помутнения оболочек но др.

В ряде случаев оказываются грубые вогнищеві дефекты - атрофический лобарный склероз, атрофия клеток базальных ганглиев и зрительного бугра, гипофиза, мозжечка. Атрофический лобарный склероз проявляется массивной локализованной атрофией лобной судьбы, недоразвитием коры головного мозга, среднего мозга. Поражение базальных ганглиев и зрительного бугра характеризуется разрастанием мієлінових волокон с кольцеобразным расположением их вокруг сосудов. Обычно эти изменения происходят при ядерной желтухе. В мозжечке оказывается недостаточная миелинизация ведущих путей, изменение нейронов.

Гистопатологические изменения могут быть диффузными или резко ограниченными, поражать преимущественно пирамидные или экстрапирамидные системы, кору или главным образом подкорковую область.

При световой микроскопии срезов головного мозга морских свинок, в которых был смоделирован церебральный паралич, отмечается поражение всех отделов головного мозга и в первую очередь таламічних участков и движущих зон коры. Изменения испытывают перед всем мієлінизовані аксоны, клетки страдают меньшей мерой. Данные электронной микроскопии свидетельствуют о появлении в большинстве средних и мелких дендритів мультивезикулярних телец, небольших вакуолей с одновременным повышением электронной плотности митохондрий, частичное разрушение системы мікротрубочок. В отличие от этого структурные изменения аксонних окончаний проявляются через тотальное повышение осмофілії матрикса не только митохондрий, но и самих терміналей на фоне процессов генералізованого отека тканей мозга. Дезинтеграция структурных элементов в дендритах при относительной сохраненности структуры митохондрий свидетельствует о том, что эта ультраструктурна патология лежит в основе нарушений функциональных связей и проведение нервных импульсов, а также транспорту веществ в дендритах нервных клеток (в частности неокортекса), что приводит к частичному функциональному разъединению разных образований мозга при моделировании ДЦП.

6.Нейроимунопатологични механизмы формирования дцп.

Как уже отмечалось раньше в основе развития ДЦП стоит імунопатологічний процесс, который может возникнуть при действии на плод хронической внутриутробной гипоксии или интоксикации. В результате нейроиммунного конфликта происходит высвобождение мозговых антигенов, которые стимулируют образование антител к тканям собственного мозга. И как следствие этого запускаются аутоімунні реакции, которые приводят к патологическим изменениям как в нервной (например, в перивентрикулярній области), так и в иммунной системах плода.

Начальная активация аутореактивних Т-клітин возникает в результате молекулярной мимикрии во время внутриутробной бактериальной или вирусной инфекции, как следствие совпадения гомологических коротких последовательностей аутоантигена с белками возбудителей. Другими словами, один рецептор Т-клітини может узнавать разные, но структурно похожие пептиды большого количества разнообразного патогена, создавая тем самым возможность обширной перекрестной реактивности антигенов, на первый взгляд, абсолютно разных.

Потенциально аутоагресивні Т-клітини могут быть активированы на периферии путем стимуляции вирусным или бактериальным суперантигеном. Суперантигены стимулируют Т-клітини путем перекрестного связывания с их рецептором молекулы HLA класса II, експресованій на другой клетке. Суперантигены могут активировать большое количество клонов Т-клітин, специфических для разных антигенов, включая аутоантигены. В то же время показано, что суперантигены не являются триггером ДЦП, но могут быть підтримуючим механизмом на поздних стадиях демиелинизирующего процесса. Т-клітини могут также активироваться и неспецифическими путями, например, высокой локальной концентрацией цитокинов во время любых других воспалительных реакций, изменением экспрессии аутоантигенов или нарушением анатомического барьера.

Каким бы не был точный механизм первичной активации аутореактивних Т-клітин и их последующей реактивації во время заострения, очевидно, что эти процессы происходят за ЦНС, поскольку ее микросреда владеет способностью ограничивать и уменьшать локальные иммунные реакции.

Следующий этап патологического процесса — проникновение аутореактивних Т-клітин через ГЕБ с помощью увеличения экспрессии молекул адгезии. Выход лейкоцитов из сосудистого русла осуществляется через ряд этапов: селектинопосредкована адгезия, інтегринопосредкована адгезия, диапедез, миграция к очагу воспаления. Первыми клетками, которые проникают в ЦНС, является CD4+ Т-клітини, которые распознают свои антигены, расположенные на молекулах МЧС класса II макрофагов и клеток микроглии.

Активированные Т-лімфоцити, которые проникли в нервную систему, повторно активированные макрофаги и клетки микроглии выделяют прозапальні цитокины: интерферон-гамма (IFN-?), лимфотоксин, TNF-?, что приводит к развитию ограниченной воспалительной реакции. На этом фоне начинает быстро изменяться мікрооточеня мозгу за счет резкого роста содержимого медиаторов воспаления; изменяется проницаемость ГЕБ и в результате открывается доступ вторичного потока моноцитов и других клеток воспаления. В очагах воспаления начинают продуцироваться миелину антитела, концентрация которых быстро растет за счет системноутворених антител, которые проникают через ГЕБ. Начинается процесс демиелинизации и гибели олігодендрогліоцитів, что прогрессирует в результате активации системы комплемента и макрофагів/мікроглії. Макрофаги являются дополнительным источником медиаторов воспаления, включая кислородные радикалы, TNF-?. Часть медиаторов и цитотоксических факторов выделяется активированными клетками глії, дополнительно повреждая миелин и олігодендрогліоцити. Стимулируются клетки воспаления, которые усиливают процесс демиелинизации. Проницаемость ГЕБ еще больше растет. Увеличивается прилив новых вредных факторов, что еще больше усиливает аутоімунну реакцию (Pис.6.1.).

Рис.6.1. Механизм развития аутоімунних реакций при ДЦП

Примечание:

1 – активированные Т-лімфоцити;

2 – повторно активированные макрофаги;

3 – активированный микроглиоцит;

АО – антитела;

ГЕБ – гематоенцефалічний барьер.

Причин ремиссии при ДЦП может быть несколько. Первичная, обычно монофазная, системная реакция аутореактивних Т-клітин стихает после исчезновения пускового фактора — инфекции. Кроме того, определенную роль играет повышение системной продукции противовоспалительных цитокинов. Выделяют и такой фактор, как локальное уничтожение аутореактивних Т-клітин путем апоптоза.

Приведенные представления о імунопатогенез ДЦП определили генеральную линию разработки новых способов иммунотерапии ДЦП: манипулирование иммунологическими процессами с помощью биотехнологических продуктов, предназначенных для имитации, притеснения или другого действия на полипептиды или полинуклеотиды естественного происхождения.