2. Механизм гибели нейронов.

В последнее время активация нейроапоптоза, по мнению многих исследователей, является первопричиной развития стойких нарушений когнітивно-мнестичних функций ЦНС. Нейроапоптоз развивается как каскадный процесс, который сопровождается активацией про- или антиапоптичних белков, а также ферментов, — каспаз. Кроме того, лейкоциты высвобождают ФНО, чем активируют сразу несколько параллельных путей запуска апоптоза. Развитие иммунодефицитного состояния при многих патологических процессах обусловлено повышением апоптоза иммунокомпетентных клеток. Вероятно, повышение уровня TNF-? в периферической крови у больных ГЦИ индуктирует механизм апоптоза клеток иммунной системы. Отдельные авторы обнаружили усиление клеточного апоптоза у больных ГЦИ с развитием Т-клитиного иммунодефицита. Было установлено, что TNF-а инициирует в мозге крыс накопления продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что интенсивно происходит в мозжечке и гиппокампе в течение 2 год после инъекции TNF-?. В этих же структурах мозга обнаруженная активация сфінгомієлінази. В начальный период действия TNF-? увеличение содержимого продуктов ПОЛ коррелирует с активацией сфінгомієлінази в гиппокампе и мозжечке, который говорит о взаимосвязи двух сигнальных систем клетки - сфінгомиєлінового цикла и окислительной системы.

Даны о том, что в организме животных попадания TNF-? в мозг осуществляется с помощью рецепторно-транспортной системы как при внутренне брюшному, так и при внутривенном введении. При внутривенном введении меченого радиоактивным триием TNF-? наблюдалось линейное увеличение содержимого цитокину в мозге мышей в течение 10 хв и следующее насыщение транспортной системы через 15 хв после введения. В проведенных исследованиях установлено, что при действии TNF-? в мозге животного, как и в клетках мозга, которые культивируются in vitro, происходит активация сфінгомієлінового цикла, причем степень его индукции определяется исследуемой структурой мозга.

Известно, что изменение состава липидов в мембране клеток вместе с метаболическими изменениями чаще всего бывают вызвано процессами свободнорадикального окисления, что интенсивнее всего протекают в мозге при дегенеративных заболеваниях ЦНС - ишемии, болезнях Альцгеймера, Паркинсона и др. Активные формы кислорода, вызывая процессы ПОЛ, могут быть токсичными как для нейронов, так и для олігодендроцитів, что образуют миелин. Свободные радикалы в мозге могут образовываться в ответ на действие прозапальних цитокинов, в частности TNF-?. Однако в литературе даны о неоднозначности действия TNF-? на процессы ПОЛ. Да. показано, что TNF-? индуктирует экспрессию антиоксидантного фермента МП-залежной супероксиддисмутази в нейронах гиппокампа. Предусматривается, что TNF-? таким образом может защищать нейроны от окислительного стресса, вызванного глутатіоном, FeS04 и аналогом ?- амілоіду. Активные формы кислорода, что генерируются, как считают, могут выступать как вторичные мессенджери.

В усилении апоптотичної'І гибели иммунокомпетентных клеток имеет значение дефицит IL-2, о недостатке которого у больных из ГЦИ свидетельствует уменьшение числа клеток, что експресують IL-1 рецепторы. Следует отметить, что иммунный ответ очень тесно связан с процессами свертывания крови и фибринолиза. Эта зависимость в значительной степени обусловлена наличием в Т- и В- лимфоцитах, активных соединений, которые владеют свойствами прокоагулянта. антикоагулянтов, активаторов и ингибиторов фибринолиза. Известно, что IL-4 и IL-10 секретируются на на фоне предыдущей продукции прозапальних цитокинов, таких как IL-1, TNF и др., действие которых на гепатоцит приводит к образованию белка острой фазы. Часть этих соединений (фибриноген. ?l-антитрипсин, ?2-макроглобулин) имеют непосредственное отношение к процессу свертывания крови и фибринолиза. Более того, прозапальні цитокины, влияя на эндотелиальные клетки и макрофаги, способствуют увеличению продукции и секреции прокоагулянта и, в частности, тканевого фактора, а также уменьшению образования антикоагулянтов — тромбомодулина и протеина-3, который сопровождается развитием гиперкоагуляции. В то же время IL-4 и IL-10 является противовоспалительными цитокинами. Следовательно, под их действием можно ожидать изменений гемостатических реакций на более поздних этапах иммунного ответа.

В экспериментальных исследованиях обнаружено повышение концентрации прозапальних цитокинов (IL-1 -6, -8, TNF-?) в условиях фокальной ишемии мозга, который сопровождается развитием локального воспаления в очаге ишемического повреждения. Уровни прозапальних цитокинов остаются достоверно повышенными в течение нескольких дней после развития инсульта, который свидетельствует об интенсивности воспалительных реакций и их роли в процессах повреждения ткани мозга. Доказана позитивная корреляция между уровнем IL-6 в плазме крови и показателями острой фазы воспаления, такими как температура тела, уровень глюкозы в сыворотке крови и фибриноген. Выраженность реакций острой фазы - показатель неблагоприятного клинического прогноза при острой ишемии. Показано достоверное повышение уровня IL-l? как в спинно-мозговой жидкости (СМР), так и в сыворотке крови в ответ на острую фокальную ишемию мозга. Степень и длительность его увеличения имеют прогностическое значение для определения особенностей хода и завершения инсульта, и эта особенность сохраняется на протяжении всего острого периода ишемического инсульта. Отсутствие нормализации этого показателя до конца острого периода (21-й день) II свидетельствует в интересах определяющего влияния патологического процесса на высокий уровень продукции IL-la при данном заболевании. Высокий уровень IL-10 в 1-ое время инсульта может свидетельствовать о благоприятном ходе и завершении заболевания. Невозможность определения IL-10 в сыворотке крови или низкое его содержание в динамике II позволяет прогнозировать неблагоприятный ход инсульта со значительной инвалидизацией или летальным концом.

Анализ показателей гуморальной и фагоцитарной ланок у больных II обнаружил достоверное увеличение концентрации IGA, уменьшения как относительного, так и абсолютного содержимого NK и уровня ЦИК на фоне повышения относительного числа В-лимфоцитов. Фагоцитарный индекс у них, напротив, оказался сниженным. Изучение содержимого субпопуляций лимфоцитов, которые несут разные активационные маркеры, у больных II обнаружило уменьшение числа клеток, что експресують рецепторы для IL-2 (CD25+) и трансферрина (CD71+), что отвечают за активацию и пролиферацию лимфоцитов. Число клеток, которые несут Fas-рецептор апоптоза (CD95+), осталось без изменений.

При исследовании корреляции тяжести хода II изменений в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы при очень тяжелом ходе заболевания отмечались более выразительное уменьшение показателей клеточного звена (Т-лімфоцити, Т-хелпери) и активация гуморального (IGA, ЦИК). Наблюдался выраженный нейтрофільоз.

В острый период отмечена достоверная активация фагоцитарного индекса, но при этом развиваются изменения, типові для макрофагальной дисфункции: НСТ после стимуляции, практически ровный НСТ к стимуляции. Количество CD2, CD3 остается в норме.