4. Роль цитокинов.

Цитокины быстро синтезируются после поражения ЦНС, отвечают за инициацию, прологацію и термінацію воспалительного ответа. Прозапальний эффект, нейротоксичность, мозговые едема преимущественно индуктируются IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-?. В противовес этому повышение IL-6, IL-8, IL-10 and TGF? ассоциируют с противовоспалительным эффектом или продукцией нейротропина и потому считают, что они имеют позитивные эффекты (некоторые цитокины классифицируют как про- так и противовоспалительные).

Считают, что IL-1 имеет нейротоксичное влияние. Механизм действия IL-1 в пределах ЦНС заключается в следующем: индукция ростовых факторов, торможения выделения глутамату, усиление эффекта ГАМК эффектов, модуляция нейрональної ответа на NMDA и глицин, усиление активации індуцибельних производных окисла азота. IL-1 влияет на микроглию, эндотелий, нейроны, температуру и кислотность в пределах мозга. Естественный антагонист рецепторов к IL-1 (IL-1ra) насьогодні считается хорошим агентом в лечении ударов и других расстройств. Было показано, что простое блокирование IL-1 минимизирует потерю памяти и смерть клеток.

TNF-? – пептид массой 17 kDa, играет важную роль в воспалении в ЦНС. Он продуцируется активированными макрофагами, Т-клітинами, астроцитами, микроглией, нейронами, и его уровень в спинномозговой жидкости временно повышается после поражения мозга. Специфическое інгібування TNF предопределяло незначительное повреждение ГЕБ и церебральную эдему. TNF? делает как позитивный, так и негативный эффект на НС. Его ангитоністична действие предопределено наличием двух TNF-шляхів сигналінгу, через рецепторы р55 и р75, эти две ізоформи рецепторов были идентифицированы в мозге. В ЦНС резидентные макрофаги, астроциты, микроглия могут синтезировать TNF, который является прозапальним при развитии острого иммунного ответа, и наоборот супресивним при хронических патологических процессах. На мышах дефектных по гену TNF было показано, что на очень ранних стадиях после травмы мозга этот фактор может быть вредным, потому его следует блокировать используя соответствующие препарати-блокатори. Но если блокировать его на поздних стадиях процесса, то это может привести к разрушению, потому что на хронических стадиях этот фактор является важным для выздоравливания. Через 48 часов после поражения дефектные мыши имели гораздо меньше повреждений, чем мыши нормальной контрольной группы в тестах на баланс, координацию, тоже именно наблюдалось при тестировании памяти. Через 2-3 недели мыши контрольной группы выздоравливали, в то время как нокаутні мыши демонстрировали ограниченную моторику до 4 недель. Недавние исследования показали, что TNF привлечен в процессы регенерации, в частности за питание ран, репарации нервов, и запуска антиоксидантних путей.

IL-6 может быть индуктируемый разными молекулами, включая IL-1, TNF?, TGF? и простагландини, IFN? и IL-4. Например, IL-2 индуктирует экспрессию IL-6, но рядом с этим влияет на уровне индукторов IL-6, IL-1? и TNF?. Уровни IL-6 повышены после травмы мозга или нейрохирургии. Считают, что IL-6 привлечен к стимуляции продукции нейротропина астроцитами и потому может быть включенным в процессы регенерации. Корреляция между уровнями IL-6 в ликворе и сыворотке изначально после травмы отвечает тяжелым дисфункциям ГЕБ. Максимальные коцентрації IL-6 в сыворотке коррелируют с пиками белков острой фазы (C-реактивний белок ?-1-антитрипсин и фибриноген). Результаты показывают повышения уровня IL-6 в ликворе и сыворотке наступает после відвовіді острой фазы у пациентов с травматической болезнью мозга. IL-6 локально секретируется в поврежденном мозге в зависимости от размера поврежденной ткани головного мозга и вторично идет в циркуляцию.

IL-10 синтезируется многими клетками, в частности Т-хелперами, моноцитами/макрофагами, астроцитами, микроглией. Он інгібує продукцию прозапальних цитокинов, таких как TNF-? и IL-6; также інгібує экспрессию МЧС II и пролиферацию Т-клітин. Повышение уровня этого цитокину в ликворе обнаружено при травме у детей в первые 3 дня после поражения, вместе со значительным повышением уровня IL-6. Кинетика IL-10 и IL-6 имеет похожие паттерны в ликворе и сыворотке, тогда как TNF-? и IL-10 показывают противоположные взаимозависимости, допускают, что первый может индуктировать синтез последнего. Исследование іn vivo показали, что местное введение IL-10 ослабляет реактивные астроциты и активирует микроглию, так как и снижает экспрессию мРНК TNF-?. После поражения спинного мозга системное введение IL-10 (30 минут после ураженя) редуцирует воспаление и есть нейропротективним, что проявляется в уменьшении участка повреждения и улучшении проворных функций, хотя связь между высшими уровнями IL-10 в ликворе у детей с поврежденным мозгом и повышенной смертностью ставит под вопрос его протективний эффект.

TGF? представляет семью цитокинов с противовоспалительным эффектом подобно IL-10. Получены противоречивые результаты повышения уровня TGF? после травматического ушкодженя мозга. Высокие уровни TGF? детектируются в сыворотке здоровых индивидов, некоторые дослідженя показали повышение сывороточной фракции по сравнению с уровнями в ликворе, допускают корреляцию с дисфункцией ГЕБ. Как TGF?, так и IL-10 индуктируют дифференциацию регуляторных T-клітин, какие супресують T-клітинну иммунный ответ, например, против компонентов миелина.

IL-12 ключевой индуктор дифференциации некомітованих Т1-хелперив, которые регулируют клеточный иммунитет. Stahel и соавторы показали, что средние уровни IL-12 в ликворе были повышены у пациентов с тяжелой травмой председателя. Повышены уровни IL-12 в ликворе могут быть частично синтезированы інтрацеребрально.

При поражении мозга синтезируются как про- так и противовоспалительные цитокины, в этом сценарии смешан антагонистичный синдром, противовоспалительный ответ доминирует и ведет к иммунодепрессии опосредствованной мозгом, и повышает риск развития инфекционных осложнений.