9.2. Биологическая терапия

9.2.1. Психофармакология

При психических заболеваниях обнаружен значительный полиморфизм и нестабильность основных молекулярных процессов. Накоплены многочисленные свидетельства о биохимических изменениях. Существуют их различные интерпретации.

Психотропные средства

Это средства, влияющие на психические функции и действующие путем изменения системы нейромедиаторов, передающих нервные импульсы с окончания одного нейрона на другой через синаптическую щель. К подобным медиаторам относятся норадреналин, дофамин (D), серотонин (5-НТ), ацетилхолин, гаммааминомасляная кислота (ГАМК), гистамин, Опиоидные пептиды (Эндорфины,

Динорфины, энкефалины), Простагландины.

Аксиомой является то, что клиническое действие психотропов - это результат воздействия на биохимические и электрические процессы в центральной нервной системе (ЦНС). Однако психотропные вещества не только изменяют системы нейромедиаторов, но и воздействуют на определенные биохимические процессы, связанные с энзимами, рецепторами, ионными канальцами, системами нейротрансмиттеров и мессенджеров. Они участвуют в механизмах высвобождения, активного обратного захвата, связываются с различными подтипами пре- и постсинаптических рецепторов или их составными частями.

Локализация нейронов, функционирующих с участием изученных нейромедиаторов, позволяет предположить наличие образований, в которых находятся точки приложения препаратов, применяемых при психических заболеваниях:

•коры головного мозга,

•ретикулярной формации (внимание, возбуждение, тревога),

•лимбической системы (аффективное или эмоциональное содержание),

•гипоталамуса (регуляция вегетативной нервной системы, гипофизарно­ эндокринный контроль).

ВЦНС взаимосвязи отдельных структур чрезвычайно сложны, например: голубоватое пятно функционально связано с ретикулярной формацией, гипоталамусом и корой, где медиаторами служат одни и те же вещества. Однако нейромедиаторы такого же типа есть и в других отделах ЦНС, поэтому неселективно действующие психотропные средства вызывают выраженные побочные эффекты.

Основные принципы психофармакотерапии и клинической фармакологии

"Яды в малых количествах - самые эффективные лекарства, а полезные препараты в чрезмерных дозах ядовиты", - писал William Withering (1789).

Лекарственное средство взаимодействует со всем организмом, находящимся в определенной среде, потребляющим определенную пищу, имеющим свои биологические ритмы и т.д. Оно вызывает:

Классификация психофармакологических средств

Понятие «psychopharmakon» впервые использовал богослов Lorichius (1548). Однако только в 1920 году Macht дал определение психофармакологии как науки, изучающей действие веществ на центральную нервную систему. Существуют химические, нейрофизиологические, фармакологические классификации психотропных веществ. В психиатрии наиболее приемлемы: клиническая классификация, предложенная Delay (1976), и классификация ВОЗ (1969), согласно которой все психотропные средства подразделяются на семь классов:

1.нейролептики,

2.транквилизаторы / анксиолитики,

3.антидепрессанты,

4.нормотимики,

5.ноотропы / ноэтики,

6.психостимуляторы,

7.психодизлептики / галлюциногены.

Психодизлептические средства не используются в клинической практике. Большинство психотропных препаратов обладают перекрестным действием:

так, нейролептики в небольших дозах используются как транквилизаторы, антидепрессанты обладают анксиолитическим и стимулирующим эффектом, ноотропы - стимулирующими или транквилизирующими свойствами.

Современный уровень развития нейропсихофармакологии позволяет синтезировать препараты с заданными свойствами.

Нейролептики

Название связано с развитием нейролепсии вследствие приема препаратов данной группы. В целом понятие «нейролептическое средство» относится к препаратам, которые имеют выраженную антипсихотическую активность и способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

Препараты нового ряда не вызывают нейролепсию и называются антипсихотиками: клозапин, рисперидон, оланзепин и др. Таким образом, термины нейролептик и антипсихотик в настоящее время не являются синонимами. Выделяют два вида антипсихотиков: типичные, вызывающие побочные эффекты, и атипичные, не обладающие нейролептическими побочными эффектами.

Как и в других областях клинической науки, знания о нейролептических (антипсихотических) препаратах являются результатом как счастливых находок, так и кропотливых научных исследований.

Эффективность первого нейролептика - хлорпромазина (аминазина), который синтезировался как антигистаминовый препарат, была обнаружена случайно в 1952 году при проведении предварительных испытаний. Несмотря на то, что применение аминазина не приводило к выздоровлению при шизофрении (и другом психотическом расстройстве), оно привело к выдающимся результатам, будучи более эффективным, чем большинство препаратов того времени.

Психофармакологические средства первого поколения выражались в эффекте «фармакологической смирительной рубашки», то есть в сильном психолептическом действии, сочетающемся со слабым общим антипсихотическим действием. Влияние аминазина на галлюцинаторно-бредовую симптоматику выявлялось лишь при длительном применении и проявлялось в аффективной блокаде и угнетении когнитивных процессов с последующей дезактуализацией болезненных переживаний. Наиболее частыми осложнениями применения аминазина в 50-х годах были тяжелые нейролептические депрессии с апатией.

Описаны пять дофаминергических проводящих путей в ЦНС:

•стриопалидарная система,

•мезолимбическая система,

•мезокортикальная система,

•ретикулярная система,

•нейрогипофизарная система.

Дофаминовые рецепторы есть не только в лимбической системе, но и в

черной субстанции, полосатом теле (экстрапирамидная система) и гипоталамусе (релизинг-факторы). В связи с этим неселективный антагонист дофамина - хлорпромазин (аминазин) эффективен при шизофрении, но вызывает побочные действия: двигательные нарушения в связи с воздействием на экстрапирамидную систему и эндокринные нарушения - пролактинемию (гипоталамо-гипофизарный компонент), и кроме того он - альфа-адреноблокатор и холиноблокатор.

Антипсихотическое действие нейролептиков обычно связано с их дофаминблокирующей активностью в мезолимбической системе. С мезокортикальной системой связывают действие атипичных нейролептиков. Но многие рецепторы и их подтипы выполняют функцию отрицательной обратной связи. Они контролируют уровень концентрации нейромедиаторов и по механизму обратной связи воздействуют на синтез и секрецию дофамина. С блокадой преимущественно D1-рецепторов связывают развитие толерантности при терапии флупентиксолом, флуфеназином, хлорпротиксеном, тиоридазином, оланзепином на уровне пресинаптических рецепторов. В результате этого повышается уровень дофамина в синаптической щели, так как блокированы пресинаптические рецепторы. Но блокируются и постсинаптические рецепторы, в результате чего повышенная концентрация дофамина в щели не ингибирует по типу обратной связи да\ьнейший синтез и выброс дофамина. В результате устойчиво повышается концентрация дофамина и развивается толерантность к нейролептикам, которые обладают высоким сродством д а связывания D l- рецепторов. Длительная, чрезмерная блокада (более 75 %) нигростриальных рецепторов лежит в основе формирования феномена их гиперчувствительности, ответственного за развитие поздних дискинезий и психозов «сверхчувствительности».

Поздняя (тардивная) дискинезия представляет собой насильственные движения, связываемые с длительной (не менее 2 лет) терапией нейролептиками.

Кее проявлениям относят:

1.комплекс насильственных движений челюстно-лицевой мускулатуры - по типу хоботкового рефлекса, движения губами, чмокание и сосание;

2.хореоатетоидные движения языка:

3.жевательные движения челюстей;

4.хореоподобные и атетоидные движения конечностей и головы. Повышение дофаминергической активности ведет к стимулированию

параноидной симптоматики, галлюцинаций и других психотических проявлений. Другие системы (нейротрансмиттерные, нейропептидные, нейрогормональные)

могут выполнять основную или опосредованную роль в механизме формирования психоза.

Имеют важное значение серотонин, норадренашн, ГАМК, глутамат, нейропептиды.

Типичные нейролептические средства эффективны в первую очередь по отношению к продуктивной симптоматике. Новые препараты могут подавлять мезокортпка\ьные дофаминовые нейроны, которые, в свою очередь, повышают функции лобной коры головного мозга, что. возможно, объясняет способность рисперпдона и клозапина влиять на негативную симптоматику. Это также соответствует гипотезе о том. что дорсо-латеральные префронтальные отделы