Туберкулёз

Туберкулёз (от лат. tuberculum — бугорок) — инфекционное заболевание человека и животных со склонностью к хроническому рецидивирующему течению. Туберкулёз распространён повсеместно (убиквитарная инфекция).

Заболеваемость и смертность. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируют 8–10 млн новых случаев заболевания. От разных форм туберкулёза умирает более 3 млн человек, что составляет около 6% всех причин смерти. C 1984 г. отмечено увеличение заболеваемости во всём мире, что связано с ростом числа ВИЧ-инфицированных и распространением лекарственно-устойчивых микобактерий.

Этиология. Возбудители туберкулёза — микобактерии M. tuberculosis и M. bovis. Существуют изменённые варианты M. tuberculosis в виде L-форм и ультрамелких, микрококковых форм (см. ).

Эпидемиология. Резервуар возбудителя M. tuberculosis — люди, больные туберкулёзом с поражением лёгких. Передача происходит при вдыхании возбудителя из воздуха в составе аэрозоля, возникшего при отхаркивании, чихании, контакте с заражёнными секретами больного. Возможен перкутанный (через кожу) путь заражения. При милиарном туберкулёзе у матери с бактериемией возможно заражение плода, что, однако, бывает редко. Туберкулёз не относят к высококонтагиозным заболеваниям, но у 25–50% людей, тесно и длительно контактирующих с выделителями бактерий, происходит инфицирование M. tuberculosis.

M. bovis вызывает туберкулёз у крупного рогатого скота и у человека при употреблении молока от животного, больного туберкулёзным маститом. Этот возбудитель вызывает до 5% случаев туберкулёза у человека.

Различают понятия «инфицирование туберкулёзом» и «заболевание туберкулёзом», так как даже при попадании микобактерий в организм заболевает только 3–15% людей. Однако инфицирование M. tuberculosis приводит к развитию реакции ГЗТ, что можно обнаружить при пробе с туберкулином (реакция Манту) (см. ).

Патогенез туберкулёза у впервые контактирующего с микобактерией иммунокомпетентного человека основан на развитии клеточно-опосредованного иммунитета. Последний обеспечивает резистентность организма и приводит к возникновению тканевой гиперчувствительности к антигенам возбудителя (клеточно-опосредованной гиперчувствительности IV типа). Патоморфологические черты туберкулёза (гранулёмы с казеозным некрозом и образование каверн) — результат тканевой гиперчувствительности. Появление тканевой гиперчувствительности сигнализирует о приобретении иммунитета.

M. tuberculosis — факультативный внутриклеточный паразит, инфицирует макрофаги. Возбудитель присоединяется к клеточному интегрину, протеину плазматической мембраны CR3. Последний в обычных условиях — рецептор к комплементу C_3bi, что служит одной из причин нарушения завершённого фагоцитоза. Возбудитель получает возможность жить и неконтролируемо размножаться в цитоплазме макрофагов (эндоцитобиоз) (см. ).

Резидентные макрофаги, постоянно пребывающие в просветах альвеол, не способны уничтожить поглощённого ими возбудителя. Ранняя фаза первичного туберкулёза (менее трёх недель от момента инфицирования) протекает в несенсибилизированном организме, характерен неконтролируемый рост бактерий внутри лёгочных макрофагов и в просветах альвеол. В течение этого периода, предшествующего возникновению специфического иммунитета, происходит появление микроорганизмов в лимфатических узлах (попадают туда по лимфатическим сосудам внутри макрофагов), затем — бактериемия и гематогенная диссеминация, появление очагов отсева. Несмотря на бактериемию, у пациентов клинические симптомы незначительны.

Развитие клеточно-опосредованного иммунитета занимает около трёх недель после инфицирования. Хотя макрофаг не осуществляет завершённый фагоцитоз, он секретирует цитокины (ИЛ-12) и играет роль антигенпредставляющей клетки. Под влиянием секретируемого макрофагом ИЛ-12 клетки подтипа T_hO превращаются в CD4⁺ T-лимфоциты подтипа T_h1, способные секретировать ИФ-. Последний играет важнейшую роль в активации новой генерации моноцитов — макрофагов. Активированные макрофаги, в свою очередь, начинают синтезировать и секретировать многочисленные цитокины, прежде всего ИЛ-1, 6, 12, а также ФНО- и вещества, уничтожающие микроорганизмы — активные метаболиты кислорода (О₂^–, ОН^–, OCl^–, H₂O₂) и производные азота (NO, NO₂). Именно выброс медиаторов вызывает общие реакции острой фазы воспаления — лихорадку, снижение аппетита, сонливость, а также неспецифические реакции (васкулиты, артриты, серозиты). Оксид азота — мощный окислитель, способствует появлению свободных радикалов и полному разрушению ими микобактерий. Бактерицидная активность макрофагов отражает наличие иммунитета.

Кроме активации макрофагов, CD4⁺ T-лимфоциты также способствуют активации и накоплению CD8⁺ цитотоксических T-клеток, способных разрушать макрофаги, содержащие бактерии. Дефекты на любой из стадий клеточного ответа приводят к нарушению формирования гранулём, отсутствию резистентности и прогрессии заболевания. Активированные Тh1-лимфоциты в качестве клеток памяти могут сохраняться годами. У инфицированных ВИЧ полноценная гиперчувствительность не формируется.

Развитый туберкулёзный бугорок (гранулёма) содержит в центре округлую зону творожистого некроза. Вокруг некроза расположены активированные макрофаги — эпителиоидные клетки, среди них — многоядерные гигантские клетки Лангханса, возникающие в результате слияния эпителиоидных клеток. Исследователи находили в цитоплазме эпителиоидных и гигантских клеток палочки Коха, окрашивая их по Цилю–Нильсену или флюорохромом аурамином, однако большинство специалистов считает, что возбудителя можно обнаружить лишь при обострении некротического процесса. Внешние слои бугорка представлены сенсибилизированными T-лимфоцитами. Наиболее ранняя стадия развития туберкулёзной гранулёмы — эпителиоидно-клеточный бугорок — ещё не имеет в центре зоны некроза, она возникает со временем (рис. 17-3).

При неблагоприятном течении возможно увеличение бугорка, иногда значительное, за счёт расширения зоны казеозного некроза (казеификация), при благоприятном (заживлении туберкулёзных очагов) — фиброз, петрификация (обызвествление, кальцификация) и инкапсуляция.

Причины казеификации эпителиоидно-клеточного бугорка изучают до настоящего времени. Предполагают, что в зоне, исторически называемой казеозным некрозом, на самом деле преобладает апоптоз лимфоцитов и инфицированных макрофагов. Микобактерии могут вызывать и собственно некроз макрофагов, а также альвеолярного эпителия, повышая проницаемость клеточных мембран. Таким образом, в участке казеозного некроза повреждение ткани может быть связано как с некрозом, так и с апоптозом. Считают, что при туберкулёзе некроз и апоптоз инфицированных макрофагов имеют защитное значение, так как ограничивают рост микобактерий (см. ).

Выделяют первичный, гематогенный и вторичный туберкулёз. Классические формы туберкулёза отражают естественное течение и морфогенез заболевания, так как были изучены в период, когда антибиотиков ещё не было. Неоценимый вклад в изучение туберкулёза внесли отечественные патоморфологи: А.И. Абрикосов, А.И. Струков, В.Г. Штефко, В.В. Серов, И.П. Соловьёва и другие.

Первичный туберкулёз

Первичный туберкулёз — заболевание, совпадающее с периодом первичного инфицирования. Особенности первичного туберкулёза: детский возраст (возможен и у инфицированных ВИЧ или резко ослабленных пациентов), выраженная сенсибилизация, наличие неспецифических реакций (васкулитов, артритов, серозитов), склонность к гематогенной и особенно лимфогенной генерализации, возможность самоизлечения при формировании иммунитета.

Первичный туберкулёзный комплекс — морфологическое выражение первичного туберкулёза. Его компоненты:

 первичный аффект, или очаг;

 лимфангит (туберкулёзное поражение отводящих лимфатических сосудов);

 лимфаденит (туберкулёзное воспаление регионарных лимфатических узлов).

В случае аэрогенного заражения происходит поражение лёгкого. Первичный аффект, т.е. очаг первичного повреждения в виде небольшого бугорка или более крупного очага казеозного некроза, чаще всего расположен под плеврой в правом лёгком, в хорошо аэрируемых сегментах (III, VIII, IX и X). Очаг может занимать либо несколько альвеол (альвеолит), либо ацинус, дольку и даже сегмент. Характерен фибринозный или серозно-фибринозный плеврит. Туберкулёзный лимфангит проявляется лимфостазом и туберкулёзными бугорками в периваскулярной ткани. Инфицированные микобактериями макрофаги попадают в регионарные лимфатические

Рис. 17-3. Туберкулезная гранулёма. Виден казеозный некроз, окружённый эпителиоидными клетками, среди которых много гигантских клеток Пирогова–Лангханса. В центре бугорка — сенсибилизированные Т-лимфоциты, на периферии гранулёмы много фибробластов (препарат Д.Н. Фёдорова). Окраска гематоксилином и эозином (200)

узлы, поэтому сначала в одном, а затем во многих бронхопульмональных, бронхиальных и бифуркационных лимфатических узлах развивается гранулематозное воспаление с казеозным некрозом. Изменения в лимфатических узлах всегда более выражены по сравнению с первичным аффектом.

При алиментарном заражении первичный туберкулёзный комплекс возникает в кишечнике. Первичный аффект в виде язвы расположен в лимфоидной ткани нижнего отдела тощей или слепой кишки, в регионарных лимфатических узлах — лимфаденит, по ходу лимфатических сосудов — лимфангит. Возможен первичный туберкулёзный аффект в миндалине или коже (в виде язвы) с лимфангитом и регионарным туберкулёзным лимфаденитом.

Варианты течения первичного туберкулёза: затухание процесса и заживление очагов первичного комплекса, прогрессирование с генерализацией процесса, хроническое течение первичного туберкулёза.

 Затухание первичного туберкулёза. В зоне первичного аффекта наблюдают образование рубчика, петрификацию и инкапсуляцию. В широкой фиброзной капсуле могут быть очаги оссификации. Заживший первичный аффект в лёгком называют очагом Гона. Этот участок редко превышает 1 см. Он может служить вместилищем неактивного возбудителя у носителей инфекции. В зонах первичного комплекса, где развился творожистый некроз, происходят фиброзирование и петрификация. Так образуется комплекс Гона (петрификат на месте первичного аффекта, петрификат в лимфатическом узле, фиброз по ходу лимфангита). В кишечнике при заживлении на месте первичной язвы возникает рубчик, в лимфатических узлах — петрификаты.

 Прогрессирование первичного туберкулёза возможно в следующих формах: рост первичного аффекта (первичная лёгочная чахотка), гематогенная (милиарная, крупноочаговая) форма, лимфогенная, каналикулярная (по анатомическим каналам) и смешанная (см. ).

Гематогенный туберкулёз

Гематогенный туберкулёз (послепервичный) развивается у людей, имеющих иммунитет к микобактериям туберкулёза, из очагов дремлющей инфекции (в неполностью заживших фокусах первичного комплекса или очагах гематогенного отсева при прогрессировании первичного туберкулёза). Характерны преобладание продуктивной тканевой реакции, склонность к гематогенной генерализации, поражение различных органов и тканей.

Выделяют следующие разновидности гематогенного туберкулёза: с преимущественным поражением лёгких, с преимущественно внелёгочными поражениями, а также генерализованный (см. ).

Вторичный туберкулёз

Вторичный туберкулёз — самая частая форма туберкулёза. До настоящего времени нет единого мнения об источнике инфекции. По-видимому, вторичный туберкулёз — следствие повторного заражения лёгких (реинфицирования) или реактивации возбудителя в старых очагах (через 20–30 лет после первичного инфицирования), возможно, без клинической симптоматики.

Особенности вторичного туберкулёза: преимущественное поражение лёгких (лёгочный туберкулёз) без вовлечения в процесс лимфатических узлов, поражение верхушечного, заднего апикального сегментов верхней доли и верхнего сегмента нижней доли (I, II и VI сегменты) чаще правого лёгкого, контактное или каналикулярное распространение, смена клинико-морфологических форм (фаз туберкулёзного процесса в лёгком).

В организме возникают различные проявления активных иммунных реакций и реакции ГЗТ, что выражается в разнообразных морфологических формах поражения лёгочной ткани. Распространённость поражения варьирует от очагов и малых инфильтратов (не всегда проявляющихся клинически) до обширных процессов с полостными образованиями, фиброзом, кахексией и лёгочно-сердечной недостаточностью.

В России различают следующие морфологические формы вторичного туберкулёза: острый очаговый, фиброзно-очаговый, инфильтративный, туберкулёма, казеозная пневмония, острый кавернозный туберкулёз, фиброзно-кавернозный и цирротический. Часть этих форм — стадии одного процесса, переходящие одна в другую.

 Острый очаговый туберкулёз (очаги реинфекта Абрикосова). А.И. Абрикосов (1904 г.) показал, что начальные проявления вторичного туберкулёза представлены специфическим эндобронхитом, мезобронхитом и панбронхитом внутридолькового бронха. Это подтверждает мнение о реинфекционной природе вторичного туберкулёза. В дальнейшем развивается ацинозная или дольковая казеозная бронхопневмония. По периферии некротических фокусов расположены слои эпителиоидных клеток, затем лимфоцитов. Присутствуют клетки Лангханса. Один или два очага Абрикосова возникают в верхушках (в I и II сегментах правого, реже левого лёгкого) в виде фокусов уплотнения диаметром менее 3 см. Иногда наблюдают двустороннее симметричное поражение верхушек ещё более мелкими очагами. При заживлении очагов Абрикосова возникают инкапсулированные петрификаты без оссификации — очаги Ашоффа–Пуля.

 Фиброзно-очаговый туберкулёз развивается на основе заживающих, т.е. инкапсулированных и даже петрифицированных очагов Абрикосова, фактически из очагов Ашоффа–Пуля. Такие вновь «ожившие» очаги могут дать начало новым ацинозным или лобулярным фокусам казеозной пневмонии. Поражение ограничено несколькими сегментами одного лёгкого. Микроскопически видны фокусы казеозного некроза и гранулём, инкапсулированные петрификаты, очаги пневмосклероза. Сочетание процессов заживления и обострения характерно для этой формы туберкулёза.

 Инфильтративный туберкулёз (очаг Ассманна–Редекера) — дальнейшая стадия прогрессирования острой очаговой формы или обострения фиброзно-очаговой. Фокусы казеозного некроза небольшие, вокруг них на значительной площади — перифокальный клеточный инфильтрат и серозный экссудат, иногда занимающий целую долю (лобит). Специфические черты (эпителиоидные и гигантские клетки Лангханса) в инфильтрате не всегда чётко выражены. Именно на этой стадии при рентгенологическом исследовании чаще всего выявляют вторичный туберкулёз (округлый или облаковидный инфильтрат).

 Туберкулёма — инкапсулированный очаг творожистого некроза диаметром до 5 см, своеобразная форма эволюции инфильтративного туберкулёза, когда исчезает перифокальное воспаление. Туберкулёма располагается в I или II сегменте верхней доли, чаще справа.

 Казеозная пневмония — чаще всего продолжение инфильтративной формы. Масштаб поражения — от ацинозного до лобарного. Характерен массивный казеозный некроз с последующим его распадом и отторжением. Лёгкое увеличено, плотное, на разрезе жёлтой окраски с фибринозными наложениями на плевре. Казеозная пневмония возможна в терминальном периоде любой формы туберкулёза у ослабленных больных.

 Острый кавернозный туберкулёз развивается при быстром формировании полости в казеозных массах. Каверна диаметром 2–7 см расположена обычно в области верхушки лёгкого и часто сообщается с просветом сегментарного бронха. Через бронх с мокротой при кашле происходит удаление содержащих микобактерии казеозных масс. Это создаёт большую опасность бронхогенного обсеменения лёгких. Стенки каверны изнутри покрыты творожистыми массами, за ними — слои эпителиоидных клеток с рассеянными клетками Лангханса.

 Фиброзно-кавернозный туберкулёз (лёгочная чахотка) имеет хроническое течение, это — продолжение предыдущей формы. В верхушке чаще правого лёгкого — каверна с толстой плотной стенкой, внутренняя поверхность каверны неровная, полость пересекают склерозированные сосуды и бронхи. Внутренний слой каверны представлен казеозными массами. В среднем слое много эпителиоидных клеток, многоядерных гигантских клеток Лангханса и лимфоцитов. Наружный слой образован фиброзной капсулой (рис. 17-7). Процесс распространяется в апико-каудальном направлении. При этой форме (особенно в период обострения) характерна «этажность» изменений: под каверной можно видеть очаговые поражения, более старые в верхних и средних, более свежие — в нижних отделах лёгкого. Видны очаговый и диффузный склероз, петрификаты, очаги казеозной пневмонии. По бронхам с мокротой процесс переходит на второе лёгкое. Во втором лёгком — также фокусы казеозной пневмонии, очаги распада с образованием каверн, пневмосклероз. Характерно постоянное или рецидивирующее выделение полирезистентных штаммов M. tuberculosis. Больные фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких представляют наибольшую угрозу для здорового населения, требуют изоляции и длительной химиотерапии. На аутопсии эта форма вторичного туберкулёза — самая частая.

 Цирротический туберкулёз — конечная форма вторичного туберкулёза с мощным развитием рубцовой ткани. На месте зажившей каверны возникает линейный рубец. Выражен очаговый и диффузный пневмосклероз, лёгкое деформировано, плотное, малоподвижное, с межплевральными спайками и многочисленными бронхоэктазами. Излечение таких больных практически невозможно (см. ).

Осложнения вторичного туберкулёза связаны, главным образом, с кавернами. Кровотечения из повреждённых крупных сосудов, особенно повторные, могут привести к смерти от постгеморрагической анемии. Разрыв каверны и проникновение её содержимого в плевральную полость вызывают развитие пневмоторакса, плеврита, туберкулёзной эмпиемы, бронхоплевральных свищей.

При долговременном, волнообразном течении вторичного туберкулёза лёгких и хроническом деструктивном внелёгочном туберкулёзе может развиться вторичный амилоидоз. Он особенно часто бывает при фиброзно-кавернозной форме и иногда приводит к смерти от почечной недостаточности. Хроническое воспаление в лёгких с развитием пневмосклероза и эмфиземы может вызвать формирование хрониче­ского лёгочного сердца и смерть от хронической лёгочно-сердечной недостаточности.

Одна из особенностей туберкулёза — невозможность полного восстановления ткани после излечения. Всегда бывают остаточные явления — деформация, рубцы, очаговый или диффузный склероз, инкапсулированные петрификаты, в них никогда нельзя полностью исключить наличие «дремлющей» инфекции. До сих пор среди фтизиатров существует мнение, что полное излечение от туберкулёза невозможно. Носители таких изменений считают себя здоровыми, но фактически они — инфицированные пациенты, всегда имеющие риск развития туберкулёза. Из этого следует, что лече

Рис. 17-7. Фиброзно-кавернозный туберкулёз лёгкого. Каверна с толстыми, плотными, неровными стенками, покрытыми с внутренней стороны казеозными массами. В стенке каверны и вокруг неё — разрастание соединительной ткани (препарат И.П. Соловьевой). Окраска гематоксилином и эозином (120)

ние туберкулёза — длительный процесс, его нельзя прерывать при улучшении или даже исчезновении клинических симптомов.

Инфекции желудочно-кишечного тракта

Кишечные инфекции — группа заболеваний, имеющих основной путь заражения — фекально-оральный.