Первичные гломерулопатии

Первичные гломерулопатии (невоспалительные и воспалительные) — группа самостоятельных заболеваний с преимущественным поражением клубочков почек.

Невоспалительные гломерулопатии

Минимальные изменения клубочков

Минимальная нефропатия (липоидный нефроз, идиопатический нефротический синдром, болезнь эпителиальных клеток, болезнь малых отростков подоцитов, незначительные гломерулярные нарушения) — гломерулопатия неясной этиологии и патогенеза, патология проницаемости стенки капилляров сосудистых петель, причина 70% случаев нефротического синдрома у детей. У взрослых это заболевание вызывает нефротический синдром в 20% случаев. При электронной микроскопии характерно диффузное исчезновение малых ножек подоцитов в клубочках (эпителиальные клетки тесно прилежат к базальной мембране), при световой и иммунолюминесцентной микроскопии клубочки практически не изменены. Отсутствие изменений в клубочках и выраженная дистрофия эпителия проксимальных канальцев (избыточное накопление в клетках белка и липидов) позволили обозначить этот процесс термином «липоидный нефроз». У детей это заболевание возникает в основном в возрасте 1–5 лет, мальчики болеют в 2–3 раза чаще, чем девочки. Связь с перенесёнными заболеваниями выявляют редко (в 20–30% случаев — респираторные инфекции, в 8–10% — обычная профилактическая вакцинация).

Этиология и патогенез липоидного нефроза до конца не известны. Так как в сыворотке больных определяют нормальные уровни компонентов комплемента С₃, С₄ и пропердина, а в клубочках отсутствуют отложения иммуноглобулинов и комплемента, полагают, что гуморальные иммунологические механизмы не участвуют в патогенезе заболевания. Предполагают, что главная роль принадлежит T-лимфоцитам и цитокинам, вызывающим потерю отрицательного заряда базальной мембраной клубочков и изменения в цитоскелете подоцитов. Эти изменения приводят к исчезновению малых ножек и распластыванию подоцитов вдоль базальной мембраны капилляров клубочков. Экспериментально у крыс подобные морфологические изменения получены при введении аминонуклеозида пуромицина — токсического агента, повреждающего подоциты.

Клинические признаки. Характерна селективная протеинурия (альбуминов выделяется больше, чем глобулинов). У большинства взрослых и детей с липоидным нефрозом протеинурия полностью исчезает через 8 нед после начала кортикостероидной терапии. Однако у половины пациентов после отмены кортикостероидов возможны рецидивы протеинурии (иногда в течение 10 лет) без тенденции к прогрессированию, ухудшению функции почек и развитию ХПН. Типичен нефротический синдром (протеинурия более 30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%).

Патоморфология. Почки резко увеличены, дряблые, капсулу легко отделить, обнажая желтоватую гладкую поверхность. Кора на разрезе широкая, желтовато-белая или бледно-серая, пирамиды серо-красные (большая белая почка). При микроскопии клубочки нормальные, иногда видны неровности и отёк эпителиальных клеток, при длительном течении незначительно увеличено число мезангиальных клеток и объём мезангиального матрикса. Базальная мембрана выглядит утолщённой, иногда можно обнаружить единичные склерозированные клубочки. В эпителии проксимальных канальцев — обычные для нефротического синдрома изменения: канальцы расширены, эпителий набухший, с включениями белка и липидов (рис. 15-1). Дистрофия, некробиоз и слущивание эпителия канальцев сочетаются с его регенерацией. В просвете канальцев — гиалиновые, зернистые и восковидные цилиндры. Атрофия канальцев и интерстициальные изменения отсутствуют.

Иммуногистохимически иммуноглобулины и комплемент в клубочках обычно не находят (рис. 15-1 В). Иногда в мезангии обнаруживают неспецифические отложения IgM и компонента С₃ комплемента.

При электронной микроскопии видна выраженная сглаженность или отсутствие малых отростков подоцитов — структур, формирующих один из компонентов фильтрационного барьера. Подоциты распластаны по наруж

Рис. 15-1. Липоидный нефроз. Монтаж. А) Гистологическая картина минимальных изменений (окраска по Джонсу–Моури, 200). Б) Исчезновение ножек подоцитов (Пд), базальные мембраны (БМ) не изменены, умеренное расширение мезангия за счёт гипертрофии мезангиальной клетки (Мк) и образования мембраноподобного вещества; Эк — эндотелиальная клетка (12 000). В) Отсутствие люминесценции в капиллярах клубочка (прямой метод Кунса, 200)

ной поверхности базальной мембраны клубочков, происходят отёк и диффузное набухание отростков подоцитов, в их телах увеличено содержание вакуолей, лизосом и других органелл. Электронно-плотные отложения не заметны. В цитоплазме эпителиальных клеток канальцев — агрегация актина, множественные вакуоли, содержащие липиды и белок.

Исходы и осложнения. Прогноз благоприятный при своевременном лечении глюкокортикоидами. В редких случаях возможно развитие минимальных изменений клубочков в фокальный сегментарный гломерулярный склероз и формирование на поздних стадиях болезни вторично сморщенной почки (см. ).

Фокальный сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз

Для этой гломерулопатии характерны внутрикапиллярный склероз и гиалиноз (в отдельных клубочках и их сегментах), при этом непо­вреждённые сегменты и клубочки выглядят нормальными. Клинически проявляется нефротическим синдромом (10% случаев нефротического синдрома у детей и 10–20% — у взрослых). Терапия кортикостероидами, в отличие от липоидного нефроза, неэффективна. Первичная форма заболевания наиболее часта у детей. Вторичную форму (в основном у взрослых) считают гиперфильтрационным повреждением. Её диагностируют при заболеваниях, поражающих сосуды клубочков, когда в сохранённых клубочках развивается гиперфильтрация, вызывающая гломерулярный склероз. Аналогичные морфологические изменения клубочков обнаруживают при СПИДе, героиновой нефропатии. На ранних стадиях большинство почечных телец выглядит нормальными, изменения обнаруживают лишь в 10% клубочков.

Этиология и патогенез заболевания неясны. В почечном трансплантате оно иногда рецидивирует уже через 24 ч, что позволяет предположить системность процесса (участие клеточного иммунитета, цитокинов или циркулирующих токсинов).

Виды фокального сегментарного гломерулярного склероза/гиалиноза:

 идиопатический (присоединяется к другим первичным гломерулопатиям, например IgA-нефропатии);

 гломерулярный склероз при уменьшении почечной массы (нефрэктомия, односторонняя агенезия почки);

 вторичный (при употреблении героина или ВИЧ-инфекции).

Иногда фокальный сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз развивается из липоидного нефроза. Учитывая это, к патогенетическим механизмам развития заболевания в настоящее время относят нарушение проницаемости и гипертрофию клубочков, гиперфильтрацию, липидные нарушения.

Клинические признаки: нефротический синдром (протеинурия более 30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%), повышение АД, на поздних стадиях — ХПН. Ранний объективный симптом — пенистая моча.

Патоморфология. Почки вначале увеличены, затем происходит постепенное уменьшение их размеров, уплотнение, поверхность становится мелкозернистой.

В начале поражены юкстамедуллярные клубочки, на поздних стадиях изменения распространяются к коре (рис. 15-2). В клубочках заметен сегментарный гиалиноз/склероз, склерозированные сегменты тесно спаяны с капсулой, в них часто определяют пенистые клетки, отложения гиалиноподобных масс, окклюзию просвета гомогенным эозинофильным материалом (ШИК-позитивный материал). Неизменённые сегменты и клубочки выглядят нормальными, хотя возможен рост мезангиальных клеток. Очаговая атрофия канальцев видна на ранних стадиях заболевания, в более поздних стадиях тубулоинтерстициальные изменения преобладают над клубочковыми (очаговая атрофия нефротелия, в строме — пенистые клетки и лимфоидная инфильтрация).

Иммуногистохимически в поражённых сегментах обнаруживают неспецифические отложения IgM и компонента С₃ комплемента, реже IgG, C₄ и C_lq.

Электронная микроскопия обнаруживает исчезновение малых от­ростков подоцитов (как при липоидном нефрозе), складчатость и утолщение гломерулярной базальной мембраны, спадение капилляров, накопление зернистого электронно-плотного материала в по­вреждённых сегментах (плазменные белки — результат инссудации). Характерен коллапс утолщённых капиллярных петель.

Исходы и осложнения. Прогноз неблагоприятен, с исходом в нефросклероз и ХПН (у большинства больных в течение 10 лет, в тяжёлых случаях до 3 лет). Обычно заболевание нечувствительно к кортикостероидной терапии. Трансплантация почки эффективна, но более чем у половины реципиентов происходит рецидив (в трансплантированной почке появляются такие же изменения).

Мембранозная гломерулопатия

При этом заболевании происходит отложение иммунных комплексов на эпителиальной (наружной) стороне гломерулярной базальной мембраны. Мембранозная нефропатия — наиболее частая причина нефротического синдрома у взрослых (30% случаев). Заболевание диагностируют в любом, чаще среднем возрасте. Оно не поддаётся терапии кортикостероидами и постепенно переходит в ХПН, требующую гемодиализа.

Рис. 15-2. Фокально-сегментарный гломерулосклероз/гиалиноз (монтаж): а) склероз и гиалиноз сосудистого пучка в области рукоятки, окклюзия просвета капилляров (окраска гематоксилином и эозином, 200); б) отложение PAS-положительного материала сегментарного характера (PAS-реакция, 400); в) пенистые клетки в строме коркового слоя (окраска гематоксилином и эозином, 200); г) иммунные комплексы комковатого характера в мезангии и на гломерулярной базальной мембране (ГБМ), содержащие IgM (прямой метод Кунса, 200); д) просвет капилляров сужен, расширение мезангия за счет накопления мезангиального матрикса, в подоцитах — включения липидов (5400). Л — липиды, ПК — пенистые клетки, ММ — мезангиальный матрикс

Этиология и патогенез связаны с иммунокомплексным воспалением. В состав иммунных комплексов, прикрепляющихся к стенкам мелких сосудов, входят антитела IgG. Фиксация иммунных комплексов на стенках сосудов вызывает внутрисосудистую гиперкоагуляцию, тромбообразование нарушает микроциркуляцию, а повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к геморрагическому синдрому и системному поражению (нефрит Хеймана). Циркулирующие антитела взаимодействуют in situ с антигенным комплексом подоцитов в почечных клубочках. Образующиеся иммунные комплексы связываются с компонентами базальной мембраны и как бы погружаются в неё из-за активного накопления компонентов базальной мембраны между депозитами иммунных комплексов. Образование иммунных комплексов активирует мембраноатакующий комплекс С_5b–C₉, индуцирующий протеазы и метаболиты кислорода, частично растворяющие иммунные комплексы. Изменения базальной мембраны капилляров клубочков вызывают потерю ей отрицательного заряда и как следствие протеинурию. Большинство мембранозных нефропатий (80–85%) — первичные (идиопатические), 15–20% мембранозных нефропатий — вторичные. Экзогенные и эндогенные причины вторичных мембранозных нефропатий:

 злокачественные опухоли, чаще лёгких и толстой кишки (рак, меланома);

 системная красная волчанка (до 10% больных имеют мембранозную нефропатию);

 лекарственные средства и соли металлов (препараты золота, пеницилламин, каптоприл);

 инфекционные заболевания (хронический вирусный гепатит В, сифилис, малярия и др.).

Клиническая картина. Обычное проявление мембранозной нефропатии — нефротический синдром (протеинурия более 30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%). Приблизительно у пятой части больных выявляют гематурию и повышение АД.

Патоморфология. В начальной стадии развития болезни наблюдают увеличение, затем постепенное уменьшение и уплотнение почки. Гистологическая картина (рис. 15-3) клубочковых изменений зависит от давности заболевания. На начальной стадии клубочки выглядят неизменёнными, иногда увеличены размеры клубочков при обычном количестве клеток. Позже определяют утолщение стенок капилляров клубочков, а при серебрении обнаруживают выросты наружной поверхности гломерулярной базальной мембраны, обозначаемые как «шипы». При трёхцветной окраске между «шипами» видны фуксинофильные отложения. В дальнейшем наблюдают двухконтурность и значительное утолщение базальной мембраны с формированием субэпителиальных выступов, окружающих отложения иммунных комплексов (зубчатый вид базальной мембраны). В конечной стадии происходит коллапс капиллярных петель. В эпителии проксимальных канальцев находят белковые и липидные включения. На поздних стадиях развиваются канальцевая атрофия и фиброз стромы почки.

Иммуногистохимически выявляют мелкогранулярные диффузные отложения IgG и компонента С₃ в стенках капиллярных петель (редко IgM и IgA).

Стадии изменений клубочков по данным электронной микроскопии:

I — мелкие электронно-плотные субэпителиальные отложения на наружной поверхности базальной мембраны, очаговое сглаживание малых отростков подоцитов;

Рис. 15-3. Мембранозная нефропатия, II стадия (монтаж): а) диффузное утолщение базальных мембран капилляров клубочка (окраска гематоксилином и эозином, 200); б) пунктирность и «шипики» на базальных мембранах капилляров клубочка (окраска по Джонсу–Моури, 400); в) иммунные комплексы гранулярного вида на базальных мембранах капилляров клубочка, содержащие IgG (прямой метод Кунса, 400); г) утолщение базальных мембран (БМ) капилляров с отложением депозитов (Д) на субэндотелиальной стороне (12 000)

II — появление «шипиков» на эпителиальной стороне гломерулярной базальной мембраны вокруг депозитов, сглаживание малых отростков подоцитов;

III — депозиты полностью погружены в базальную мембрану, мембрана утолщена;

IV — депозиты элиминированы, в мембране пустоты (губчатая базальная мембрана, «изъеденная молью»).

Исходы и осложнения. 70% больных, не получая лечения, чувствуют себя хорошо в течение нескольких лет. У 25% больных возможны спонтанные ремиссии с растворением иммунных комплексов и возвращением базальной мембраны к нормальной толщине (причина неизвестна). У 10–20% пациентов быстро прогрессирует почечная недостаточность с исходом в нефросклероз.

Наследственный нефрит

Наследственный нефрит (синдром Альпорта) — врождённое заболевание лиц обоего пола, проявляется поражением клубочков из-за генетического дефекта строения гломерулярной базальной мембраны. Более тяжёлое течение у мужчин (обычно умирают от почечной недостаточности к 40 годам). У больных женщин также иногда развивается почечная недостаточность, но у большинства из них продолжительность жизни не изменена. Для мужчин и женщин характерны прогрессирование нефропатии (почечной недостаточности) и глухоты, связанной с поражением слухового нерва, возможны нарушения зрения, гематологические расстройства.

Этиология и патогенез. Мутация гена COL4A5, расположенного в X-хромосоме и ответственного за синтез полипептида ₅, одного из компонентов коллагена базальной мембраны. В некоторых случаях обнаруживают также дефекты ₃, ₆ и Р-компонентов. Существует множество разновидностей синдрома и разные типы наследования.

Клиническая картина. Первые проявления болезни — бессимптомная гематурия и артериальная гипертензия чаще возникают в детском возрасте. Почечная недостаточность редко развивается до 10-летнего возраста. Позже возможны цилиндрурия, пиурия, протеинурия, азотемия и прогрессирующая почечная недостаточность (чаще у мужчин). У одной трети пациентов диагностируют нейросенсорную тугоухость, у 15% — различные расстройства зрения, при некоторых формах возможны геморрагические диатезы, лейомиоматозы.

Патоморфология. В начальной стадии развития болезни наблюдают увеличение, затем прогрессивное уменьшение и значительное уплотнение почки. Клубочки бывают поражены всегда. Самые ранние изменения — сегментарная пролиферация и склероз или их сочетание. Количество мезангиального матрикса увеличено. У некоторых пациентов обнаруживают фетальные клубочки. Часто эпителиальные клетки клубочков и канальцев приобретают пенистый вид (накопление нейтральных жиров и мукополисахаридов — «пенистые клетки»). По мере прогрессирования заболевания нарастают гломерулосклероз, сужение сосудов, атрофия канальцев, межуточный фиброз, нефрокальциноз. Крайне редко в клубочках видны полулуния. Иммуногистохимически отложений иммуноглобулина и комплемента не находят.

Характерны изменения гломерулярной базальной мембраны: неравномерная её толщина (чередование утолщённых и истончённых участков), разрывы и расслоения lamina densa, заметные при электронной микроскопии. Подобные изменения обнаруживают и в базальных мембранах канальцев.

Исходы и осложнения. Прогноз различен, эффективной терапии нет (единственный метод — трансплантация почек). В остальных случаях исход — вторично сморщенная почка и развитие ХПН.

Воспалительные гломерулопатии

Воспалительные гломерулопатии (гломерулонефриты) — группа заболеваний с воспалительными изменениями клубочков, диффузной или очаговой пролиферацией их клеток.

Клинически для гломерулонефритов характерен нефритический синдром. Однако во многих случаях, особенно при незначительных изменениях клубочков, преобладает часть нефритического синдрома (например, гематурия или протеинурия).

Патоморфология. При увеличении клеточности клубочков за счёт пролиферации мезангиальных клеток нефрит называют мезангио­пролиферативным. Наличие пролиферации эндотелия, наряду с пролиферацией мезангиальных клеток, говорит об интракапиллярном пролиферативном гломерулонефрите. При некоторых формах гломерулонефрита, особенно у детей, возможно появление в клубочках нейтрофильных лейкоцитов. Пролиферация эпителиальных клеток (подоцитов и пристеночных, выстилающих капсулу почечного тельца) в ответ на повреждение ведёт к формированию полулуний. Это экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (гломерулонефрит с полулуниями).

Воспалительные изменения в клубочках могут быть связаны с иммунологическими механизмами, тромботическими осложнениями и др. Наиболее распространены и изучены иммунологические механизмы повреждения клубочков, представленные следующими основными типами:

 отложения циркулирующих иммунных комплексов в клубочках;

 образование иммунных комплексов на месте;

 активация комплемента по альтернативному пути;

 клеточно-опосредованные иммунные реакции (см. ).

Острый постинфекционный гломерулонефрит

Острый постинфекционный (диффузный пролиферативный) гломерулонефрит — следствие различных инфекций (стафилококк, пневмококк, спирохеты, вирусы), наиболее часто его вызывает -гемолитический стрептококк группы А. У этого заболевания клинически внезапное начало с развитием нефритического синдрома, а морфологические изменения в почках представлены диффузным увеличением количества клеток в клубочках.

Этиология и патогенез. Гломерулонефрит вызывают только определённые типы -гемолитического стрептококка группы А (в 90% случаев это типы 12, 4 и 1). Продолжительность латентного периода обычно 9–14 дней. У большинства больных при этом повышен титр антител к одному или нескольким антигенам стрептококка. Снижение уровня комплемента в плазме говорит об участии системы комплемента. Появление гранулярных иммунных депозитов в клубочках предполагает роль в патогенезе иммунных комплексов (при электронной микроскопии электронно-плотные депозиты выявляют на эпителиальной стороне базальной мембраны капилляров). Антиген стрептококка часто не удаётся идентифицировать. Это может быть связано с их быстрым выведением из повреждённых клубочков или «маскировкой» иммуноглобулинами и комплементом.

Гломерулярная базальная мембрана и иммуноглобулины, повреждённые ферментом стрептококка нейраминидазой, также способны участвовать в патогенезе острого гломерулонефрита как антигены (одновременно с антигенами стрептококка или в разное время).

Клинические признаки: острый нефритический синдром с олигурией, протеинурией, гематурией, развитием отёков и артериальной гипертензии через 9–14 дней после перенесённых фарингита, ангины или поражений кожи в виде пиодермии, импетиго или рожи. Серологиче­ски обнаруживают антитела к антигенам стрептококка, часто снижение сывороточного компонента С₃ комплемента в остром периоде. У большинства больных изменения возвращаются к норме через 2–4 нед.

Патоморфология. Почки несколько увеличены в размерах, набухшие, кора серовато-коричневая с мелким красным или бледно-серым крапом на поверхности и разрезе, пирамиды тёмно-красные (большая пёстрая почка).

В течение первых 3–4 нед заболевания видны следующие изменения:

 диффузное увеличение размеров клубочков и их отёчность;

 пролиферация клеток эндотелия и мезангия, инфильтрация нейтрофилами и макрофагами;

 облитерация просветов капилляров.

Клубочки в патологический процесс вовлечены целиком, иногда подчёркнута дольчатость клубочка или в отдельных клубочках формируются полулуния. В гломерулярной базальной мембране изменений нет. При трёхцветной окраске выявляют фуксинофильные, расположенные субэпителиально «горбы» (рис. 15-4).

Тубулоинтерстициальные изменения незначительны, очаговые изменения представлены атрофией канальцев, межуточным отёком и лимфоидной инфильтрацией. В просветах канальцев можно обнаружить эритроцитарные цилиндры. Сосуды не изменены.

Обратное развитие морфологических изменений происходит быстро, примерно к 8 нед с начала заболевания. Однако незначительное диффузное накопление мезангиального матрикса и мезангиальная пролиферация могут сохраняться годами при отсутствии клиниче­ских и лабораторных проявлений. Тяжёлое повреждение клубочков с появлением большого количества полулуний редко, у таких больных быстро прогрессирует почечная недостаточность.

Иммуногистохимически типичны гранулярные отложения IgG и С₃ вдоль базальных мембран клубочков (соответственно положению фуксинофильных «горбов»), а также мезангиальные отложения. Иногда в клубочках обнаруживают отложения IgM и С₄.

Характерное изменение при электронной микроскопии — субэпителиальные «горбы» из электронно-плотного материала, иногда в сочетании с

Рис. 15-4. Диффузный пролиферативный гломерулонефрит (монтаж): а) гистологическая картина пролиферативного гломерулонефрита (окраска по Джонсу–Моури, 200); б) иммунные депозиты гранулярного вида, содержащие комплемент (прямой метод Кунса, 400); в) субэпителиальные депозиты (д) на базальной мембране капилляров, нейтрофильный лейкоцит в просвете капилляра (15 000)

субэндотелиальными и мезангиальными депозитами. Коли­чество депозитов соответствует выраженности воспалительной инфильтрации клубочков.

Прогноз благоприятный. Отложение иммунных комплексов кратковременно, почечная недостаточность развивается редко.

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит

Мезангиокапиллярный (мембранозно-пролиферативный) гломерулонефрит характеризуют утолщение и диффузное удвоение базальной мембраны, пролиферация мезангиальных клеток. Заболевание проявляется нефротическим синдромом. Отличие от невоспалительных первичных гломерулопатий — увеличение количества гломерулярных клеток. Микроскопическая картина мембранозно-пролиферативного нефрита однотипна. Клубочки с увеличенным количеством клеток (больше за счёт пролиферации мезангиоцитов) имеют подчёркнутую дольчатость сосудистых петель.

Клинически характерен нефротический и/или нефритический синдром (острое или подострое снижение скорости клубочковой фильтрации, изменение осадка мочи, массивная протеинурия). У большинства пациентов мезангиокапиллярный гломерулонефрит прогрессирует, приводя к развитию ХПН, несмотря на проводимую терапию.

Выделяют три разновидности мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Тип 1 — гломерулонефрит с субэндотелиальными депозитами. Характерны субэндотелиальные и мезангиальные отложения.

Этиология и патогенез. В большинстве случаев этот тип гломерулонефрита — идиопатический, у части больных ассоциирован с вирусами гепатита B, С, Эпстайна–Барр, бактериальным эндокардитом, стрептококковой инфекцией, новообразованиями. Иногда обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы (классический путь активации комплемента). Участие антигенов в патогенезе не доказано.

Патоморфология. Почки плотные, бледные с жёлтыми пятнами в корковом веществе. При длительном течении прогрессивно уменьшаются в размерах. Клубочки диффузно увеличены, заметна мезангиальная пролиферация, особенно центролобулярная, что подчёркивает дольчатость клубочка (лобулярный гломерулонефрит), пролиферация эндотелиальных клеток (рис. 15-5). Просветы капилляров при этом резко сужены или совсем не видны. Наблюдают также инфильтрацию клубочков макрофагами, увеличение мезангиального матрикса. Выявляют субэндотелиальные и мезангиальные фуксинофильные отложения, утолщение и удвоение контуров базальной мембраны («трамвайные рельсы» при импрегнации серебром) с распространением клеток мезангия и матрикса на периферию капиллярных петель. При этом под эндотелием откладывается вещество новой базальной мембраны (интерпозиция мезангия). Иммуногистохимически в большинстве случаев обнаруживают гранулярные отложения IgG, IgM, С₃ (часто с C_1q и/или С₄) в капиллярных петлях и мезангии. При электронной микроскопии видны интерпозиция мезангия, типичные субэндотелиальные и мезангиальные плотные депозиты, иногда субэпителиальные «горбы». Ножки подоцитов, как правило, сглажены.

Исходы и осложнения. Прогноз неблагоприятный, у большинства больных процесс прогрессирует. Исход — вторично сморщенная почка и ХПН.

Тип 2 — болезнь плотных депозитов. Характерны лентовидные зоны повышенной плотности в центральных участках утолщённой гломерулярной базальной мембраны.

Этиология и патогенез. Этот гломерулонефрит — аутоиммунное заболевание. В крови больных определяют аутоантитела (IgG-С₃-нефритический фактор), ответственные за активацию системы комплемента по альтернативному пути. Эти аутоантитела связываются с С₃-конвертазой, активирующей С₃ с образованием С_3b-компонента. Конвертаза под действием С₃-нефритического фактора становится устойчивой к инактивации, поддерживаемой пропердином. Клинические проявления гломерулонефрита типа 2 аналогичны типу 1. Циркулирующие иммунные комплексы у пациентов выявляют нечасто.

Патоморфология. Макро- и микроскопические изменения аналогичны описанным при гломерулонефрите типа 1. Однако увеличение клеточности при гломерулонефрите типа 2 более разнообразно в разных клубочках. Интерпозиция мезангия (двухконтурность базальной мембраны при серебрении) бывает реже. Иммуногистохимически, в отличие от типа 1, выявляют только псевдолинейные, часто прерывистые отложения С₃ в капиллярных петлях, очень редко иммуноглобулины и другие компоненты комплемента (C_1q, C₄). При электронной микроскопии патогномоничны лентовидные зоны повышенной плотности в центральных участках утолщённой гломерулярной базальной мембраны (болезнь электронно-плотных депозитов). Электронно-плотные отложения появляются также в мембранах капилляров вокруг канальцев, в эластических мембранах артериол.

Исходы и осложнения. Прогноз неблагоприятный, у большинства больных процесс прогрессирует, несмотря на проводимое лечение. Исход — вторично сморщенная почка и ХПН.

Тип 3 — диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит. Сочетание изменений, характерных для типов 1 и 2. При электронной микроскопии часто обнаруживают субэндотелиальные, мезангиальные и субэпителиальные депозиты.

Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит

Рис. 15-5. Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (монтаж): а) гистологическая картина мезангиокапиллярного гломерулонефрита (окраска гематоксилином и эозином, 200); б) иммунные депозиты в мезангии (мезангиальный вид), содержащие IgA (прямой метод Кунса, 400); в) неравномерное утолщение базальных мембран капилляров, гипертрофия мезангиальной клетки (Мк) с образованием мембраноподобного вещества и «выселение» отростков этих клеток на периферию капиллярной петли (13 000)

Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (быстропрогрессирующий, подострый, злокачественный, гломерулонефрит с полулуниями) — тяжёлая форма, когда большинство клубочков окружено скоплениями клеток в капсуле почечного тельца. Полагают, что первичен разрыв стенки капилляра, после чего в полость эпителиальной капсулы проникают иммунные комплексы и моноциты, образуя полулуния. Моноциты превращаются в макрофаги и по наружному листку эпителиальной капсулы вместе с клетками последней образуют скопление эпителиоидных клеток (как при образовании гранулём). Это скопление имеет форму полулуния и постепенно сдавливает капиллярный клубочек, серьёзно затрудняя и даже прекращая образование первичной мочи с развитием олигурии и анурии. Такой гломерулонефрит обычно начинается как очаговый и сегментарный гломерулит. Происходит спадение и пропитывание фибрином капиллярных петель. При прогрессировании процесса полулуния приобретают фиброзный характер. В финале клубочек полностью облитерирован.

В 40% случаев быстропрогрессирующий гломерулонефрит связан с системными заболеваниями, в 60% это первичные поражения почек (половина из них — идиопатические, треть связана с антителами к базальной мембране клубочков, остальные — с иммунными комплексами).

Идиопатический (малоиммунный) гломерулонефрит с полулуниями. Диагноз устанавливают, если исключено участие в патогенезе иммунных комплексов и отсутствует васкулит. Иммунные комплексы в клубочках при этом обнаруживают очень редко или не обнаруживают совсем.

Важный патогенетический фактор формирования полулуний — выход фибрина в просвет капсулы почечного тельца, постоянно присутствующий при этом типе гломерулонефрита. Применение антикоагулянтов для лечения экспериментального быстропрогрессирующего гломерулонефрита предотвращает накопление фибрина и пролиферацию эпителиальных клеток капсулы. Вероятно, фибрин и другие белки плазмы крови, ответственные за формирование полулуний, попадают в просвет капсулы через разрывы воспалённых капилляров клубочков (подтверждение — частая связь полулуний с полями сегментарного некроза в клубочках). Фибрин и его компоненты также стимулируют миграцию макрофагов. Макрофаги, пролиферирующие эпителиальные клетки и полиморфно-ядерные лейкоциты образуют клеточные, позднее фиброзно-клеточные, или фиброзно-эпителиальные полулуния (в состав последних входят фибробласты).

Клиническая картина быстропрогрессирующего гломерулонефрита (почечная недостаточность, злокачественная артериальная гипертензия, отёки, протеинурия).

Патоморфология. Почки увеличены, дряблые, кора широкая, жёлто-серая, тусклая с красным крапом, резко отграничена от тёмно-красных пирамид (большая пёстрая почка) или красная, сливается с пирамидами (большая красная почка). Полулуния могут занимать только часть пространства капсулы или полностью окружать клубочек (рис. 15-6). Их развитие проходит несколько стадий: от клеточных полулуний к фиброзно-клеточным, а затем фиброзным. Клетки полулуний имеют разную форму, от веретёновидных до овоидных, часто смешаны с макрофагами и фибрином. Нередко видны фигуры митозов и гигантские многоядерные клетки. В течение нескольких недель в полулуниях происходит образование соединительной ткани и матрикса, хорошо заметного при серебрении. В итоге сегментарные полулуния обнаруживают в клубочках или их капсуле (очаги сегментарного склероза). Полулуния, полностью окружающие клубочки, вызывают тотальный склероз. Также происходят отёк, инфильтрация и склероз стромы, атрофия канальцев.

Исход — вторично сморщенная почка, раннее развитие почечной недостаточности.

Анти-ГБМ-гломерулонефрит — аутоиммунное заболевание, разновидность гломерулонефрита с полулуниями.

Этиология и патогенез. Анти-ГБМ-нефрит — заболевание, вызываемое антителами против компонентов клубочковой базальной мембраны (глобулярного домена коллагена типа IV). У всех пациентов с этим заболеванием в крови находят специфические антитела одного типа. Иммунная атака приводит к развитию быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями. Среди больных анти-ГБМ-нефритом 80% мужчин, их средний возраст к началу заболевания — 29 лет. Из-за перекрёстного реагирования антител с альвеолярными базальными мембранами у многих пациентов одновременно с почечной симптоматикой развиваются лёгочные кровотечения, иногда угрожающие жизни. Одновременное поражение почек и лёгких — синдром Гудпасчера.

Патоморфология. Специфические для анти-ГБМ-гломерулонефрита изменения выявляют только при иммуногистохимическом исследовании (рис. 15-7). Это характерные линейные отложения IgG и С₃ в базальной мембране капиллярных петель клубочков. Линейные отложения IgG иногда

Рис. 15-6. Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит: а) пролиферация нефротелия с образованием полулуний, выраженная пролиферация эндотелиальных и мезангиальных клеток (окраска гематоксилином и эозином, 200); б) иммунные депозиты очагового линейного вида на базальных мембранах капилляров клубочка, содержащие IgG (прямой метод Кунса, 250)

определяют и при других заболеваниях почек (диабетическая нефропатия). Однако при сахарном диабете линейные отложения не отражают специфическую иммунную реакцию, обычно содержат альбумины и фибриноген. Диагноз анти-ГБМ-гломерулонефрита устанавливают при обнаружении взаимодействия плазмы пациента с нормальными базальными мембранами человека.

Исходы и осложнения аналогичны описанным выше при экстракапиллярном пролиферативном гломерулонефрите. У большинства пациентов с анти-ГБМ-нефритом ремиссия наступает при иммуносупрессивной терапии и переливании препаратов плазмы (улучшение функции почек, прекращение кровохарканья). Лечение более эффективно на ранних стадиях заболевания, до полного формирования полулуний и развития почечной недостаточности (см. ).

IgA-нефропатия (болезнь Берже) — аутоиммунное заболевание. Как особая форма была выделена менее 30 лет назад, когда появилась возможность иммунофлюоресцентного исследования. Характерно появление IgA в мезангии, отсутствие клинических признаков поражения других органов. В некоторых странах — самая частая форма гломерулонефрита.

Этиология и патогенез болезни Берже неясны. Считают, что главную роль играют иммунные комплексы, содержащие IgA, обнаруживаемые у взрослых пациентов. В 70% случаев в крови находят агрегаты из IgA и фибронектина. Кроме осаждения циркулирующих иммунных комплексов в мезангии, возможно их образование на месте. При болезни Берже также встречают аутоантитела к ядерным антигенам и компонентам клубочка. Антигенная гипотеза связывает возникновение IgA-нефропатии с вирусными, бактериальными и пищевыми антигенами. Возможность участия инфекционных агентов объясняет частоту рецидивов гематурии после перенесённых инфекций респираторных путей, желудочно-кишечного тракта. Роль пищевых антигенов подтверждают развитие нефропатии у больных с глютенчувствительной энтеропатией (целиакией) и обнаружение в мезангии некоторых белков молока. Иммунные комплексы, содержащие IgA, активируют в мезангии комплемент по альтернативному пути (в мезангии обнаруживают IgA, С₃ и пропердин, тогда как C_1q и С₄, ответственные за классический путь активации, отсутствуют). Определённую роль в развитии IgA-нефропатии играет генетическая предрасположенность: у пациентов выявлено увеличение частоты HLA-DR4.

Клиническая картина. IgA-нефропатию наиболее часто диагностируют у молодых мужчин в возрасте 15–30 лет. Формы заболевания: рецидивирующая макрогематурия (у 90% больных) и бессимптомная микрогематурия со слабой протеинурией. Иногда заболевание проявляется острой и хрониче

Рис. 15-7. Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (монтаж): а) иммунные депозиты линейного вида на гломерулярной базальной мембране (ГБМ) клубочка, содержащие IgG (прямой метод Кунса, 250); б) иммунные депозиты гранулярного характера на гломерулярной базальной мембране (ГБМ) и в мезангии, содержащие IgA (прямой метод Кунса, 250); в) субэндотелиальные и интрамембранозные депозиты, интерпозиция мезангия (6100). ПК — просвет капилляра

ской почечной недостаточностью, тяжёлой артериальной гипертензией или нефротическим синдромом (менее 20%), что ухудшает прогноз.

Патоморфология. Почки бледные, плотные, с жёлтым крапом в коре. В большинстве случаев основное и единственное проявление патологии клубочков — мезангиальная пролиферация, а также расширение мезангиальных пространств и накопление матрикса. В тяжёлых случаях в клубочках видны сегментарные некрозы, полулуния и склероз. Обычен также «гиалиновый материал» в мезангии (иммунные депозиты и диффузные, иногда неправильно распределённые отложения IgA) или его набухание (может быть единственным признаком по­вреждения). Иммуногистохимически обнаруживают гранулярные мезангиальные отложения IgA и компонента С₃ комплемента, реже IgG. Отложения IgA в стенках капилляров клубочков встречают в тяжёлых случаях. Электронная микроскопия выявляет увеличение мезангиального матрикса и мезангиальной клеточности, электронно-плотные депозиты в мезангии (типично их расположение непосредственно под парамезангиальной базальной мембраной).

Исходы и осложнения. Заболевание в основном имеет доброкачественное течение, 20-летняя выживаемость составляет около 50%. У меньшей части больных (20%) развивается почечная недостаточность, в этих случаях показана трансплантация почки. IgA часто обнаруживают в трансплантате после пересадки, однако функция трансплантата при этом не нарушена. Прогностически неблагоприятные факторы: пожилой возраст в начале заболевания, выраженная протеинурия, артериальная гипертензия, обнаружение полулуний или сегментарного склероза при биопсии почки.