Глава 2 старение кожи

С.Н. Ахтямов, З.М.Гетлинг, Ю.С. Бутов

Старение — сложный биологический процесс, характеризующийся обмен- ными, структурными и функциональ- ными изменениями клеточных струк- тур тканей в связи с истощением био- ресурса организма.

В отличие от внутренних органов, старение которых происходит доста- точно скрытно, признаки этого про- цесса на коже всегда заметны не толь- ко самому человеку, но и людям, его окружающим.

В XX в. количество людей в возрас- те 65 лет и старше в развитых странах мира увеличилось примерно с 4 до 13 %. В начавшемся столетии, как ожи- дается, их число может удвоиться или даже утроиться. Этот демографический взрыв определил повышенное внима- ние к исследованиям в области старе- ния кожи, особенно в отношении ее потенциально обратимых изменений.

Со времен Вейсмана (A.F. Weis- mann, 1834—1914) до настоящего вре- мени обсуждается две концепции ста- рения: старение как запрограммирован- ный, генетически обусловленный про- цесс и как результат накопления в клет- ках и тканях токсичных продуктов, пре- пятствующих восстановлению клеток. В то же время широко обсуждается тот факт, что эти процессы не явля- ются альтернативными, а могут допол- нять (или быть следствием) друг друга.

Согласно гипотезе, предложенной J. Bowles [10], исторически первый специализированный механизм старе- ния был выработан в процессе эволю- ции, когда эукариотическая клетка стала использовать линейную ДНК вместо кольцевой, типичной для по- давляющего большинства прокариот. Это сразу же привело к появлению особого типа старения ДНК, при ко-

44

тором во время репликации ДНК она подвергалась укорочению. Такой ме- ханизм "понадобился" клетке для того, чтобы ускорить смену поколений путем сокращения продолжительности жизни индивидуумов. В процессе эво- люции этот механизм был усовершен- ствован таким образом, что смысловая часть молекулы ДНК была разделена особыми некодирующими последова- тельностями — теломерами [5]. Укоро- чение теломер стало использоваться клеткой для контроля количества ее делений, что происходило без повреж- дения смысловой (состоящей из генов) части ДНК. Таким образом, старая (генетическая) функция ДНК была от- делена от новой (контроль количества делений).

Известно, что для нормального раз- вития и функционирования любого органа необходим регулирующий ме- ханизм пролиферации и дифференци- ровки его клеток. Установлено, что укорочение теломер регулирует про- должительность жизни многоклеточ- ного организма и приводит сначала к замедлению пролиферации клеток, а затем к полной остановке клеточного деления. Рядом исследователей [21, 42] было показано, что длина теломер за- висит от активности теломеразы — фермента, наращивающего концевые повторяющиеся последовательности нуклеотидов теломер.

Накопленные знания в области мо- лекулярной биологии позволяют счи- тать, что неотвратимое старение кле- ток, очевидно, не только сугубо нега- тивное явление. Дело в том, что все многоклеточные организмы с посто- янно обновляющимися тканями име- ют особый контролирующий меха- низм, предотвращающий безудержное

деление клеток, т.е. рак. Старение яв- ляется частью этого механизма и в случае опасности малигнизации необ- ратимо подавляет клон бурно проли- ферирующих клеток. Таким образом, процесс старения — благо, но только касательно периодически возникаю- щих неопластических клеток у моло- дых организмов. В то же время в преклонном возрасте механизмы кон- троля развития неоплазий ослаблен (например, иммунные клетки не рас- познают раковые) и массированное старение клеток может только способ- ствовать опухолевой трансформации соседних пренеопластических клеток. J. Campisi [13] наблюдал это явление при взаимодействии стареющих дер- мальных фибробластов и премалигни- зированных эпителиоцитов.

Одним из наиболее агрессивных факторов, приводящих к дефектам ДНК, а следовательно, к стимуляции процесса старения, являются свобод- ные радикалы и другие активные фор- мы кислорода (АФК) [4, 5].

Согласно теории Д. Хармана, пред- ложенной в 1954 г., АФК, образую- щиеся в организме, способны необра- тимо повреждать клетки и их генети- ческий аппарат [3]. Действительно, подавляющее большинство клеток в организме аэробны и получают энер- гию прежде всего за счет окисления органических молекул. Вместе с тем образующиеся за счет такого окисле- ния АФК вступают в реакцию со мно- жеством биологических молекул — белками, липидами, ДНК и т.д., по- вреждают их и тем самым приближают гибель клетки. Особенно много агрес- сивных АФК образуется в клетках ко- жи, подвергнутых УФ-облучению [23, 25, 39]. Концентрация АФК также по- вышается при курении и злоупотреб- лении высококалорийной пищей. В этом контексте становится понятным хорошо известный факт увеличения продолжительности жизни при пре- кращении курения и ограничении по- требления высококалорийных продук- тов, обусловливающих снижение ин- тенсивности окислительного обмена.

К сожалению, с возрастом противо- стоящая лавине губительных окисли- тельных реакций мощная система ан- тиоксидантной защиты перегружается и становится менее эффективной. По- этому для замедления процессов ста- рения кожи одним из подходов к его профилактике является использование пероральных и наружных средств, со- держащих различные виды антиокси- дантов [18].

По мнению других авторов [19], старение может развиваться вследст- вие неферментативной реакции моно- сахаридов с аминогруппами белков. Этот процесс является многоступенча- тым, в результате чего образуется группа веществ, получивших обоб- щенное название "конечные продукты усовершенствованного гликозилиро- вания". Медленно накапливаясь в клетках, эти продукты уменьшают пролиферацию клеток и тем самым ускоряют их старение и гибель.

В связи со сказанным становится очевидным, что механизм процесса старения вряд ли можно объяснить только включением программы само- убийства клеток или только накопле- нием в них поломок. Подтверждением этому являются исследования Т. von Zglinicki и соавт. [44], которые пока- зали, что теломеры наиболее чувстви- тельны к повреждению АФК; при этом АФК вызывают укорочение теломер, что служит сигналом для включения программ клеточного апоптоза.

Относительно недавно В.П. Скула- чевым [4, 5] выдвинута гипотеза, суть которой заключается в том, что по- вреждающие факторы (например, те же АФК), действующие на протяже- нии всей жизни, вызывают медленную аккумуляцию "поломок" в существен- ных компонентах клетки (прежде все- го в ДНК) и как следствие появление сигнала к запрограммированной гибе- ли клетки (апоптоз) с последующей гибелью органа (органоптоз) или даже индивидуума (феноптоз).

На первый взгляд, такого рода ги- потеза позволяет предположить, что продолжительность жизни организма

45

должна возрасти, если подавить апоп- тоз, например, обусловленный АФК. Это действительно имеет место, но подобный эффект должен быть огра- ничен тем обстоятельством, что апоп- тоз не только сокращает жизнь орга- низма, но и служит механизмом про- тивоопухолевой защиты, способствуя продлению жизни. Обычно клетки с поврежденной ДНК, трансформирую- щиеся в раковые, гибнут посредством р53-зависимого апоптоза. Старение часто приводит к мутациям в гене р53. Это предотвращает апоптоз, вызывае- мый повреждениями ДНК, и стиму- лирует развитие рака.

Концепция феноптоза (программи- рованная смерть индивидуума) имеет одно очевидное преимущество перед альтернативной точкой зрения, испо- ведуемой подавляющим большинст- вом геронтологов. Она обещает до- стичь резкого увеличения продолжи- тельности активной жизни человека, сдвинув в область больших возрастов момент запуска программы старения, а в далекой перспективе — отменить старение организма как таковое. Для этого достаточно было бы выключить сигналы смерти или сломать механизм их реализации. Но так как пока в ближайшем будущем расшифровка та- ких сигналов и механизмов вряд ли осуществима, особое внимание следу- ет уделять известным факторам, сти- мулирующим старение.

Возрастные изменения кожи возни- кают вследствие многочисленных экзо- и эндогенных причин. К экзо- генным относятся климатические, хи- мические, биологические и физичес- кие факторы, т.е. те, которые направ- лены на кожу извне. Среди физичес- ких воздействий следует особо отме- тить влияние УФ-облучения, в связи с чем появился термин "фотостарение кожи". Эндогенные факторы являются причиной естественного старения и включают генетически заложенную программу старения и гибели клеток, накопленные в течение жизни клетка- ми и межклеточным матриксом вред- ные вещества, изменение гормональ-

46

ного статуса, снижение иммунитета, психоэмоциональные стрессы и т.д.

Имеющиеся данные о роли накоп- ления поломок и вредных субстанций в клетках и тканях могут помочь в понимании механизмов старения ко- жи и их коррекции.

Упомянутые выше реакции глико- лизирования и образования свободных радикалов взаимосвязаны: гликолизи- рованные белки участвуют в свобод- норадикальных реакциях, а свободные радикалы в свою очередь делают их доступными для воздействия Сахаров. Так, образование сшивок коллагено- вых волокон (димеры) стимулируется свободными радикалами, в частности гидроксильными радикалами, выраба- тывающимися в большом количестве при УФ-облучении. В то же время процесс димеризации коллагена зна- чительно ускоряется в присутствии моносахаров. "Сшитый" коллаген по сравнению с нормальными волокнами менее эластичен, нерастворим, плохо связывает воду, не разрушается колла- геназами и накапливается в дерме. В ре- зультате кожа теряет эластичность, становится дряблой и морщинистой.

Биодеградация белковых структур в стареющей коже происходит не только благодаря гликации и окислению, но и за счет воздействия протеолитичес- ких ферментов. Активность ферментов в свою очередь зависит от множества факторов: уровня транскрипции их ге- нов, уровня синтеза и секреции в клет- ках, баланса между концентрацией ферментов и их ингибиторами, состо- яния клеточных рецепторов. Послед- ние также влияют на активность ге- нов, кодирующих протеиназы, их ин- гибиторы и факторы регуляции.

Важный эндогенный фактор старе- ния кожи, особенно у женщин, — со- стояние эндокринной системы. Гор- моны, прежде всего половые (эстро- гены и андрогены), влияют на мито- тическую активность эпидермиса и дермы (рецепторы к эстрогенам и анд- рогенам обнаружены у эпителиоцитов и фиброластов), состояние сальных желез и волосяных фолликулов [35].

Поэтому кожа относится к гормональ- но-зависимым органам. Женские по- ловые гормоны (эстрогены) играют особую роль в предотвращении старе- ния кожи. Они стимулируют деление базальных клеток эпидермиса, усили- вают синтез фибробластами коллаге- новых, эластических волокон и гиалу- роновой кислоты. Тем самым эст- рогены способствуют упругости и эластичности кожного покрова. Гормо- нально-обусловленное старение неот- вратимо, и чем ближе женщина под- ходит к периоду менопаузы, тем труд- нее ей уберечь кожу от старения. Начиная уже примерно с 35 лет про- дукция эстрогенов постепенно снижа- ется, что сразу же отражается на со- стоянии кожи: она становится более сухой, тонкой, появляются морщинки, кожа легко повреждается и медленнее восстанавливается [2]. В период мено- паузы снижение продукции эстрогена в яичниках становится еще более зна- чительным, а клинические симптомы старения — более заметными. Умень- шение толщины кожи в период пост- менопаузы у женщин подтверждается гистологическими исследованиями: эпи- дермис истончается, сглаживаются эпидермальные выросты, в дерме уменьшается количество коллагеновых волокон. Действительно, общее содер- жание коллагена в коже уменьшается примерно на 30 % в первые 5 лет после менопаузы, но его количество увели- чивается у пациенток, получающих гормональную заместительную тера- пию эстрогеном [6, 43]. Проведение гормональной заместительной терапии предотвращает эти изменения [11, 12]. Некоторые авторы [6, 14] полагают, что терапевтическое влияние гормо-

нальной заместительной терапии про- исходит за счет стимулирования эст- рогеном синтеза коллагеновых и элас- тические волокон, а также гликоз- аминогликанов (ГАГ). Последние спо- собствуют увеличению гидратации дермы. Поскольку образование мор- щин — одного из важных симптомов старения кожи — связывают с умень- шением в коже коллагеновых (особен- но коллагенов типов I и III) и элас- тические волокон, а также ГАГ, по- вышение их уровня с помощью гор- мональной заместительной терапии приводит к уменьшению количества и глубины морщин [30].

Естественное старение кожи отли- чается от фотостарения не только по биохимическим показателям, но и по клинико-гистологическим парамет- рам [33].

Сравнивая разные участки кожи одного и того же человека, один из которых постоянно подвергался со- лнечному воздействию (например, ли- цо или кисти), а другой практически постоянно оставался защищенным от солнца (кожа на животе), можно об- наружить значительные различия. В первом случае кожа приобретает жел- товатый оттенок, отмечаются пигмент- ные высыпания по типу лентиго, по- верхность кожи становится более гру- бой, с резко выраженным микрорелье- фом и заметными глубокими морщи- нами, теряет эластичность, во вто- ром — остается мягкой, гладкой и уп- ругой, с наличием только мелких, едва заметных морщин.

Различия клинических и гистологи- ческих проявлений на коже при есте- ственном старении и фотостарении [7] представлены ниже.

Фотостарение кожи	Естественное старение кожи
Клинические проявления
Поверхность утолщенная, бугристая, с желто- ватым оттенком	Поверхность истонченная, гладкая, бе- лая, почти прозрачная
Грубая микротекстура, кожа изборождена глу- бокими морщинами	Микротекстура сглажена, тонкие по- верхностные морщины
Выраженные сухость и шелушение кожи	Умеренная сухость, легкое шелушение кожи

47

Продолжение

Фотостарение кожи	Естественное старение кожи
Явления эластоза, дряблая, обвисшая кожа	Неэластичная, чрезмерно статичная ко- жа
Кожа часто подвержена травмам	Умеренная склонность к травматизации
Нередко наблюдаются телеангиэктазии, лен- тигинозные высыпания, крапчатая пигмента- ция, актинические кератомы и другие добро- качественные и злокачественные новообразо- вания	Наличие милиумов Склонность к развитию доброкачествен- ных, а не злокачественных новообразо- ваний Уменьшение потоотделения
Изменения в эпидермисе
Реактивное утолщение с исходом в атрофию эпидермиса	Небольшое уменьшение толщины
Небольшое удлинение выростов эпидермиса	Сглаживание выростов эпидермиса
Атипия клеток	Нормальная морфология базальных кле- ток
Различные вариации морфологии базальных клеток с наличием цитоплазматических мик- роотростков	Потеря цитоплазматических микроот- ростков базальными клетками
Уменьшение количества меланоцитов и одно- временно усиление меланогенеза	Уменьшение количества меланоцитов и снижение их функциональной актив- ности
Выраженное уменьшение количества и функ- ций клеток Лангерганса	Умеренное уменьшение количества и функций клеток Лангерганса
Изменения в дерме
Наличие зоны Гренза !	Отсутствие зоны Гренза
Увеличение толщины дермы	Уменьшение толщины дермы
Наличие разрушенных, нефункциональных эластических волокон и аморфного эластичес- кого материала, усиление эластогенеза	Исчезновение окситалановых эласти- ческих волокон в сосочковом слое дер- мы
Уменьшение количества нормальных коллаге- новых волокон, фрагментация коллагеновых волокон, усиление активности коллагеназы	Уменьшение количества нормальных коллагеновых волокон, уплотнение пуч- ков коллагеновых волокон
Увеличение фракции протеогликанов	Уменьшение количества протеоглика- нов и гиалуроновой кислоты в межкле- точном веществе дермы
Утолщение стенок посткапиллярных венул	Постепенное исчезновение капилляр- ных петель
Уменьшение количества и активности пото- вых желез	Уменьшение количества и активности потовых желез
Увеличение размера сальных желез и сниже- ние их функциональной активности	Увеличение размера сальных желез и снижение их функциональной актив- ности

Столь резкие изменения кожи при фотостарении послужили R. Glogau [29] основанием для того, чтобы пред- ложить свою оригинальную шкалу

оценки тяжести симптомов фотоста- рения.

В модифицированном виде она пред- ставлена ниже.

48

Тип 1

Нет морщин

Характерен для людей в возрасте от 20 до 30 лет

Симптомы фотостарения малозаметны Отсутствие пигментации кожи или она ста- новится заметной только в лучах лампы Вуда

Нет кератотических высыпаний Морщин или нет, или они минимально выражены

Тип 2

Намечающиеся мимические морщины. Они становятся заметными при изменении выражения лица

Обычно появляется в возрасте от 30 до 40 лет

От малозаметных до умеренно выраженных симптомов фотостарения Ранние сенильные лентигинозные высыпа- ния

Кератомы ощущаются при прикосновении, но визуально они еще мало заметны

Тип 3

Морщины заметны даже при спокойном

выражении лица

Характерен для людей в возрасте 50 лет и

старше

Симптомы фотостарения выражены

Гиперпигментация и телеангиэктазии

на лице

Начинают появляться кератомы и другие

доброкачественные новообразования на

коже

Тип 4

Заметные многочисленные глубокие мор- щины

Обычно появляется в возрасте 60 лет или старше

Чрезмерно выраженные симптомы фото- старения

Желтовато-серый цвет кожи, многочислен- ные гиперпигментированные пятна Многочисленные кератомы Нередко отмечаются новообразования на коже, в том числе малигнизированные