14.3. Клинические проявления и диагностика впч-инфекции
Клинически проявления ВПЧ-инфек- ции можно разделить на кожные и экстракутанные. К кожным проявле- ниям относятся обыкновенные, ните- видные, плоские, подошвенные, ано- генитальные бородавки и боуэноидный папулез. Экстракутанные проявления наблюдаются на слизистых оболочках, выстилающих естественные отверс- тия. К этой группе относятся остро- конечные кондиломы в области гени- талий и в полости рта, бородавки на шейке матки (включая экзофитные, плоские и инвертные типы), фокаль- ная эпителиальная гиперплазия, обык- новенные бородавки, папилломатоз рта, папилломы в носу, на конъюнк- тиве и в гортани.
Обыкновенные бородавки — самая распространенная категория ВПЧ-ин- фекции — представляют собой добро- качественные эпидермальные проли- феративные образования. Вначале это мелкие гладкие куполообразные папу- лы не больше булавочной головки. По мере роста они начинают темнеть и приобретают грубую шершавую по-
312
Рис. 14.1. "Ведьмино око".
верхность, что обусловлено папилло- матозом и гиперкератозом. При вни- мательном осмотре на поверхности бо- родавки отмечают черные точки- тромбированные капилляры.
Обыкновенные бородавки могут быть единичными, но чаще всего по- являются россыпью на любом участке кожи; при этом первичная, или мате- ринская, бородавка больше, чем окру- жающие ее дочерние. Нередко после некачественно произведенной криоде- струкции можно наблюдать интерес- ный феномен — "ведьмино око", ког- да центр бородавки западает до уровня здоровой кожи, а периферия, наобо- рот, разрастается в виде кольца (рис. 14.1).
Нередко определенный вид борода- вок имеет свою излюбленную локали- зацию.
На тыльной поверхности кистей, пальцах и верхних конечностях бо- родавки чаще имеют вид папул (рис. 14.2).
На веках отмечают длинные ните- видные бородавки.
В области бороды у мужчин и реже на голенях обнаруживают плоские и нитевидные бородавки, которые часто травмируются при бритье и рассеиваются по поверхности кожи.
В области волосистой части головы бородавки имеют крупные размеры с тенденцией к экзофитному росту.
В межпальцевых промежутках из-за постоянного трения отмечена тен- денция к выраженному папиллома- тозу.
На ладонях и внутренней поверх- ности пальцев бородавки обычно сглажены и имеют четко выражен- ные границы. После снятия гипер- кератотических наслоений можно увидеть точечные геморрагии.
Бородавки на красной кайме губ определяются в виде белесоватых папул либо папилломатозных или нитевидных элементов.
Подошвенные бородавки в боль- шинстве случаев имеют плоскую форму, часто с ростом в глубину кожи.
Плоские бородавки — слегка возвы- шающиеся над поверхностью кожи гладкие папулы диаметром менее 5 мм с тенденцией к группировке по 10—30 штук (рис. 14.3). Эти элементы обычно имеют телесный или коричневатый цвет и при локализации на лбу и плечах напоминают мелкие себорейные кера- томы и эпидермальные невусы.
Плоские бородавки могут наблю- даться и на половом члене и шейке матки. Их можно рассмотреть через лупу, если смазать подозрительные участки 5 % раствором уксусной кис- лоты и подождать 5—10 мин, пока они не станут белесоватыми.
Плоские бородавки, расположен- ные на наружных половых органах, в прямой кишке и на шейке матки, индуцированные ВПЧ типов 16 и 18, считаются канцерогенными.
Описано новое кондиломаподобное заболевание, при котором образуются плоские бородавки, получившие на- звание субклинической папилломави- русной инфекции (СПВИ). Вероятно,это заболевание связано с интраэпи- телиальной дис- и неоплазией. В I стадии СПВИ в процесс вовлекается верхняя треть эпидермиса, во II стадии поражаются нижние 2/3 эпидермиса. Плоскоклеточная карцинома in situ (форма боуэноидного папулеза) аноге- нитальной области и полового члена
Рис. 14.2. Обыкновенная бородавка на ла- донной поверхности кисти.
Рис. 14.3. Плоские бородавки на тыльной поверхности кисти.
клинически напоминает СПВИ, но вовлекает сразу весь эпидермис [13, 29, 45].
Бородавки Батчера напоминают кожный рог или представлены длин- ными нитевидными папулами. Они появляются на верхних конечностях и пальцах после порезов.
Нитевидные бородавки представляют собой длинные нитевидные папулы на коже век, лица и шеи. Много не- удобств доставляют нитевидные боро- давки, локализующиеся в области бо-
313
Рис. 14.4. Подошвенные бородавки.
роды у мужчин, где они, как правило, устойчивы к терапии при том, что деструктивные методы лечения на ли- це нежелательны из-за риска образо- вания рубцов.
Околоногтевые бородавки располага- ются по бокам ногтевого ложа и не- редко врастают в кожу под свободным краем ногтя, повреждая гипонихий и ногтевое ложе, что может привести к локальной дистрофии ногтей.
Околоногтевые бородавки в наи- большей степени подвержены рециди- вам, так как инфицированная ткань не только располагается по периферии ногтевой пластинки, но и способна проникать за нее. Нередко приходится удалять и часть ногтевой пластинки. Следует помнить, что ВПЧ типа 16 может быть причиной околоногтевого плоскоклеточного рака.
Подошвенные бородавки — одно из наиболее распространенных заболева- ний человека. Особенно много непри- ятных ощущений доставляют подо- швенные бородавки, локализованные на участках давления — на пятках и в метадорсальных областях подошвы, так как причиняют боль при ходьбе (рис. 14.4). Чаще всего они представ- ляют собой грубые кератотические плоские папулы с точечными черными вкраплениями, а по периферии имеют валик утолщенной кожи. Когда мно- жественные элементы сливаются в од- ну большую бляшку, бородавка выгля- дит, как мозаика. Другой тип подо- швенных бородавок — myrmecia — ха- рактеризуется глубоким эндофитным проникновением в ткани. У пациентов
с постоянным гипергидрозом подо- швенные бородавки, как правило, бы- стро распространяются и устойчивы ктерапии.
Аногенитальные бородавки представ- ляют собой гиперпластические обра- зования, напоминающие цветную ка- пусту (остроконечные кондиломы) ли- бо плотно сидящие папулы и кера- тотические высыпания, похожие на вульгарные бородавки.
Остроконечные кондиломы — фиб- роэпителиальные образования на по- верхности кожи и слизистых оболоч- ках с тонкой ножкой или широким основанием, имеющие вид единичного узелка или множественных эпители- альных выростов, напоминающие пе- тушиные гребни или цветную капусту. У мужчин кондиломы располагаются в области крайней плоти, на головке полового члена, эндоуретрально, в пе- рианальной области и иногда даже в уголках рта (рис. 14.5), а у женщин — прежде всего на участках, подвержен- ных мацерации: на малых половых губах, во влагалище, на шейке матки, в устье уретры и в перианальной об- ласти.
Исследования, проведенные в пос- ледние годы, свидетельствуют о том, что у 85 % пациенток с типичными кондиломами вульвы и промежности имеются дополнительные очаги ВПЧ- инфекции во влагалище или на шейке матки, и почти у каждой четвер- той из них выявляют ассоцииро- ванные с ВПЧ-инфекцией заболева- ния — цервикальные интраэпители- альные неоплазии [1, 16].
Остроконечные кондиломы не всег- да являются следствием полового кон- такта. Тем не менее такие образования в области половых органов или задне- го прохода у детей могут быть при- знаком сексуального опыта.
Цервикальные кондиломы подразде- ляют на папилломатозные образова- ния с выраженным экзофитным рос- том и плоские и инвертированные (внутриэпителиальные образования) с эндофитным ростом. Два последних варианта представляют наибольшую
314
сложность для диагностики, поскольку их трудно заметить невооруженным глазом и к тому же отсутствуют четкие микроскопические изменения эпите- лия. В этом случае проводят кольпо- скопические исследования и апплика- ции 5 % раствором уксусной кислоты, с помощью которого инвертирован- ные и плоские кондиломы визуализи- руются в виде белых бляшек.
Во время беременности кондиломы увеличиваются в размерах и могут под- вергаться распаду. В литературе опи- саны даже случаи летального исхода в результате сепсиса и кровотечения. После родов большинство кондилом спонтанно регрессирует.
Плотно сидящие папулы и кератоти- ческие аногенитальные бородавки обыч- но локализуются на стволе полового члена. В отличие от остроконечных кондилом, которые часто увеличива- ются в размерах вследствие экзофит- ного или эндофитного роста, плотно сидящие папулы имеют тенденцию ос- таваться мелкими. Свежие мелкие пят- нистые или слегка возвышающиеся аногенитальные бородавки определя- ются на видимо здоровой коже поло- вого члена после смазывания 5 % рас- твором уксусной кислоты и осмотра с
помощью лупы. Гистологическое ис- следование выявляет признаки конди- ломы или внутриэпидермальной неоп- лазии.
Почти у половины мужчин — поло- вых партнеров женщин с плоскими аногенитальными бородавками или внутриэпидермальными неоплазиями на шейке матки — выявляли те же об- разования, причем только после сма- зывания полового члена 5 % раство- ром уксусной кислоты [13].
Боуэноидный папулез проявляется множественными мелкими, веррукоз- ными или напоминющими вельвет пигментированными папулами в ано- генитальной области у молодых лю- дей. Гистологическая картина соответ- ствует карциноме in situ, напоминаю- щей болезнь Боуэна. Доброкачествен- ная природа боуэноидного папулеза сейчас под вопросом, так как заболе- вание индуцируется канцерогенным ВПЧ типа 16.
Гигантская кондилома Бушке—Ле- венштейна может располагаться на стволе полового члена, в области ве- нечной борозды, вульвы и в периа- нальной области. Вначале появляются мелкие папилломы, которые быстро растут, сливаются и образуют очаг по-
315
ражения с широким основанием, ве- гетациями с мацерирующей поверх- ностью. Характерной особенностью гигантской кондиломы являются ее прогрессирующий рост с деструктив- ными изменениями подлежащих тка- ней и рецидивирующее течение.
Папилломатоз вульвы — другая раз- новидность аногенитальных борода- вок, сравнительно недавно описанная в литературе. Заболевание представле- но зернистыми (напоминающими вельвет или булыжную мостовую) эле- ментами в области вульвы. При гис- тологическом исследовании обнару- живается койлоцитоз, а с помощью иммуногистохимических методов — антиген ВПЧ.
На основании данных литературы и результатов собственных исследова- ний G. Gross и G. von Krogh [27] предложили классификацию клини- ческих форм аногенитальной ВПЧ-ин- фекции и ассоциированных с ней за- болеваний.
Аногенитальная ВПЧ-инфекция и ассо- циированные с ВПЧ заболевания
ВПЧ-инфекция
1.Развернутые клинические формы (видимые невооруженным глазом или при наличии соответствующей симптоматики):
бородавки (остроконечные кон- диломы, плоские кондиломы, обыкновенные бородавки);
симптоматические внутриэпите- лиальные неоплазии (ВН), при которых на ранних стадиях гисто- логически определяют койлоци- тоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).
Субклинические формы (выявляе- мые только при кольпоскопии и/ или цитологическом или гистологи- ческом исследовании) — бессимп- томные ВН на ранних стадиях, при которых выявляют койлоцитоз, дис- кератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).
Латентные формы (отсутствие мор- фологических или гистологичских
изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).
Заболевания, ассоциированные с ВПЧ
1.Клинические и субклинические формы:
ВН на ранних стадиях — слабо- выраженная дисплазия, (+/—) кой- лоцитоз, дискератоз (Iстадия ВН);
ВН на поздних стадиях — выра- женная дисплазия, (+/—) койло- цитоз, дискератоз(II стадия ВН);
ВН на поздних стадиях — тяже- лая дисплазия или карцинома in situ, {+/—) койлоцитоз, дискера- тоз (III стадия ВН).
2.Микроинвазивная плоскоклеточная карцинома:
клинически выявляемые призна- ки;
субклиническое течение, при ко- тором симптомы невозможно за- метить невооруженным глазом; бессимптомное течение, выявляю- щееся только при цитологичес- ком и гистологическом исследо- вании;
латентное течение — отсутствие морфологических и гистологи- ческих изменений при обнаруже- нии ДНК ВПЧ методом молеку- лярной гибридизации.
3.Внутриэпителиальная неоплазия (ВН).
В подавляющем большинстве слу- чаев манифестные формы ВПЧ-ин- фекции сочетаются с другими заболе- ваниями, передающимися половым путем (ЗППП). Это обусловлено ря- дом факторов (социальные, инфекци- онные), связанных с ассоциацией ЗППП, а также с изменением иммун- ного статуса.
Наиболее существенным является влияние ассоциированных с ВПЧ ин- фекций урогенитального тракта: хла- мидиоза, микоплазмоза, цитомегало- вирусной и герпетической инфекций, дисбиотических состояний. Результа- том их воздействия на течение ВПЧ-инфекции являются хронизация
316
процесса, формирование стойких и, как правило, уже неспецифических воспалительных изменений со сторо- ны урогенитального тракта и значи- тельные трудности в проведении тера- певтических мероприятий.
В течение многих лет обсуждалась возможная связь неоплазий шейки матки с ЗППП. В группе женщин с инвазивным раком шейки матки от- мечена более высокая частота выявле- ния неспецифической микрофлоры, включая трихомоноз и гарднереллез. Рассматривалась также возможная канцерогенность бледной трепонемы, гонококков, хламидий, вируса просто- го герпеса типа 2, цитомегаловируса и ВПЧ. Эпидемиологические исследова- ния убедительно показали, что неос- поримым фактором риска возникно- вения предраковых изменений и рака шейки матки является именно гени- тальная ВПЧ-инфекция[13, 27, 33].Сопутствующие ВПЧ-инфекции забо- левания половых путей могут оказы- вать влияние на течение ранних ста- дий неоплазий и не влияют на уже возникший рак шейки матки.
Экстракутанные проявления ВПЧ- инфекции обнаруживают не только в аногенитальной области, но и в по- лости рта, гортани, в носу и на конъ- юнктиве.
В 1965 г. A. Archard и соавт. [3] описали необычную локализацию фо- кальной эпителиальной гиперплазии в полости рта у детей в Индии. Заболе- вание характеризовалось множествен- ными несливающимися папулами на поверхности слизистых оболочек губ, щек и десен. Подобные образования редко встречаются у представителей европеоидной расы и вызываются ВПЧ типа 13.
Цветущий папилломатоз полости рта представлен белыми вегетирующими (напоминают цветную капусту) бляш- ками на слизистой оболочке рта у пожилых людей. Является ли это за- болевание веррукозной карциномой с самого начала или веррукозная гипер- плазия может трансформироваться в рак, пока не известно.
Папилломы гортани могут распро- страняться в трахею, бронхи и ткань легкого. Симптомы заболевания вклю- чают охриплость голоса или афонию, затруднение дыхания. Это заболевание встречается у младенцев и взрослых людей, но редко наблюдается у под- ростков и обычно вызывается ВПЧ типов 6 и 11. Заражение происходит при прохождении через родовые пути.
Верруциформная эпидермодиеплазия (ВЭ) впервые была описана Ф.Леван- довским и В.Лутцем в 1922 г. ВЭ — редкий пожизненный дерматоз, харак- теризующийся персистенцией и реф- рактерностью вирусов и проявляю- щийся в виде диссеминированных плоских бородавчатых высыпаний и гипер- или гипопигментированных пятен.
В патогенезе ВЭ участвуют вирус- ные, генетические, иммунные и другие факторы. К ВЭ имеет отношение по меньшей мере 23 типа ВПЧ. Предпо- лагается аутосомно-рецессивный путь наследования. При этом у 10 % боль- ных с ВЭ родители состоят в кровно- родственном браке. Пожизненное но- сительство ВПЧ-инфекции является результатом дефектов клеточного им- мунитета. Примерно у трети больных кожные проявления ВЭ, локализован- ные на открытых участках (лицо, шея и верхние конечности), подверженных воздействию солнечных лучей, малиг- низируются [32, 33].
ВЭ поражает детей и молодых лю- дей и проявляется в виде диссемини- рованных плоских верруциформных папул и эритематозных гипер- или гипопигментированных пятен, напо- минающих отрубевидный лишай. Пят- на покрыты мелкими чешуйками, имеют тенденцию к слиянию в бляш- ки с полициклическими границами, напоминающими псориатические эле- менты. Высыпания локализуются на лице, шее, туловище, верхних конеч- ностях, а ладони, волосистая часть головы и слизистые оболочки, как правило, остаются свободными. В слу- чае малигнизации злокачественные новообразования носят множествен-
317
ный характер и протекают по типу болезни Боуэна, инвазивного плоско- клеточного рака либо реже базалиом. Плоскоклеточный рак у больных с ВЭ редко метастазирует, если только ра- нее пациент не подвергался рентгено- терапии.
Высыпания никогда не регрессиру- ют спонтанно и почти всегда устой- чивы к терапии.
Диагностика ВПЧ-инфекции у боль- шинства пациентов не представляет особой сложности, так как во многих случаях бородавки видны невооружен- ным глазом. При поражении влагали- ща и шейки матки могут потребовать- ся дополнительные исследования: коль- поцитодиагностика по Папаниколау, гибридизация in situ и гистологическое исследование биоптатов.
При изучении препаратов, окра- шенных по Папаниколау, обращают внимание на специфический комплекс признаков, характеризующих ядро и ци- топлазму эпителиальных клеток (кой- лоцитарная атипия клеток), обусловлен- ных цитопатическим действием ВПЧ. Койлоцит представляет собой крупную круглую эпителиальную клетку с пик- нотическими ядрами и выраженной перинуклеарной зоной просветления с многочисленными вакуолями в цито- плазме.
Существуют определенные труднос- ти идентификации классической ВПЧ- инфекции, проявляющейся в виде до- брокачественных элементов (плоские кондиломы, субклинические формы) и атипичных эпителиальных измене- ний, ассоциированных с ВПЧ. Как правило, при поражениях, связанных только с ВПЧ, отмечается выражен- ный акантоз с менее характерным дис- кариозом, чем при дисплазии, инду- цированной сопутствующей инфек- цией. В последнем случае, наоборот, при нарастании диспластических про- цессов выраженность койлоцитарной атииии уменьшается. При предрако- вой неоплазии гистологически выяв- ляют атипичные митозы и ядра во всех слоях эпителия, при простой диспла-
зии, индуцированной ВПЧ низкого онкогенного риска, —диплоидную или полиплоидную ДНК, в высыпаниях, вызванных ВПЧ, высокого онкогенно- го риска — анеуплоидию. В случае ма- лигнизации появляются следующие признаки: ядерно-цитоплазматическое отношение изменяется в сторону уве- личения последней; появляются дис- кератотические клетки; наблюдают- ся явления плеоморфизма; выявляется анаплазия клеточных элементов; по- являются незрелые эпителиоциты. По- следние имеют классические призна- ки малигнизации — базофилию цито- плазмы эпителиоцита и увеличение объема ядер, содержащих атипичный хроматин.
G. Gross и соавт. |26| описали мор- фологические изменения эпителия при боуэноидном папулезе. Отмечены гипер- и паракератоз, гранулез, ваку- олизация кератиноцитов в сочетании с акантозом, папилломатозом и вос- палительными инфильтратами в дер- ме. Характерны койлоциты и выявление ВПЧ-антигена внутри ядер эпителио- цитов. В акантотическом эпидермисе видны признаки атипии, патологичес- кие митозы и местами диспластичес- кие эпителиоциты с гиперхромными ядрами в эпителии.
Тем не менее только морфологичес- ких исследований для выявления ин- фекции может быть недостаточно. При мало- или асимптомных формах заболевания целесообразно использо- вать метод полимеразной цепной ре- акции (ПЦР), позволяющий выявить антигены ВПЧ в тканях практически в 100 % случаев. Кроме того, диагнос- тика с помощью метода ПЦР помогает прогнозировать течение болезни. Так, находки ДНК ВПЧ высокого онкоген- ного риска дают основание предпола- гать, что клетки эпителия, скорее все- го, могут подвергнуться злокачествен- ному перерождению. Напротив, об- наружить только ДНК ВПЧ низкого онкогенного риска при раке шейки матки удается очень редко.
318
14.4. Лечение ВПЧ-инфекции
Основные принципы. В связи с тем что специфических противовирусных пре- паратов и вакцин, уничтожающих ВПЧ, пока нет, считают, что полнос- тью удалить вирус из организма не- возможно. Поэтому из всех существу- ющих на сегодняшний день методов удаления обыкновенных и аногени- гальных бородавок ни один не явля- ется совершенным. Задача терапии — устранение клинических и субклини- ческих форм ВПЧ-инфекции.
Для того чтобы лечение было эф- фективным, оно должно быть строго индивидуальным и нередко отвечать пожеланиям самого пациента. Кроме того, важно помнить, что терапевти- ческие и особенно хирургические ме- тоды могут причинить больший вред, чем сами по себе бородавки. Напри- мер, глубокая деструкция подошвен- ных бородавок (прежде всего лазер- ная и электрохирургическая) способна спровоцировать образование рубцов на стопе, которая постоянно подвергается нагрузкам при ходьбе. Поэтому иногда наилучший подход в этом случае — от- каз от применения подобных методик, тем более что при отсутствии лечения возможны следующие варианты разви- тия событий: бородавки могут разре- шаться самостоятельно, оставаться без изменений или прогрессировать. Безус- ловно, в последнем случае врач обязан использовать весь арсенал имеющихся методов.
Другая проблема — рецидивы боро- давок даже после качественной де- струкции. Они могут возникнуть как после удаления длительно существую- щих бородавок, ранее безуспешно ле- ченных, так и после устранения све- жих элементов, никогда не леченных. В первом случае рецидив возникает, вероятно, вследствие локального им- мунодефицита или реактивации ВПЧ, а во втором он, по-видимому, связан с продолжающейся персистенцией ин- фекции и развитием новых элементов. Поэтому лечение, особенно при реци- дивирующих бородавках, должно вклю-
чать не только их разрушение тем или иным способом, но и стимуляцию противовирусного иммунитета. Всегда следует принимать во внимание воз- можность персистенции вируса при отсутствии каких-либо клинических проявлений. Наиболее актуальны ре- цидивы аногенитальных бородавок, которые возникают вследствие указан- ных выше причин либо если не со- блюдены следующие правила.
Обязательно следует выявлять и ле- чить больных с аногенитальными бородавками (и их половых партне- ров) и другими ЗППП.
Необходимо обследовать женщин с ВПЧ-инфекцией аногенитальной области на цервикальную внутри- эпителиальную неоплазию (ЦВН) с применением кол ы юн итодиа гнос- тики.
Следует постоянно наблюдать за очагами ЦВН для своевременного выявления их прогрессирования или развития микроинвазивной карци- номы.
Необходимо активно лечить аноге- нитальные бородавки и неоплазии на ранних стадиях, протекающих с развернутой клинической картиной, а также неоплазии на поздних ста- диях и плоскоклеточный рак.
Следует рекомендовать пациентам использовать презервативы и избе- гать случайных половых связей для предотвращения инфицирова- ния (и реинфицирования) ВПЧ и возбудителями других ЗППП.
Деструктивные методы лечения. Хи- рургическое иссечение производят глав-ным образом при подозрении на ма- лигнизацию бородавок. В этом случае выполняют их широкое иссечение, что нередко сопровождается сильным кро- вотечением. Подобную операцию луч- ше производить в условиях хирурги- ческого кабинета.
Бородавки и прилегающие здоровые ткани обрабатывают спиртовым рас- твором бетадина и обезболивают. Ис- сечение бородавки производят скаль- пелем в виде эллипса. Удаленный эле-
3I9
мент направляют на гистологическое исследование, а образовавшуюся рану ушивают несколькими швами. В це- лом иссечение производят в крайнем случае из-за высокого риска образова- ния грубых рубцов.
Кюретаж. Единичные, крупные бо- родавки, главным образом подошвен- ные, можно удалить с помощью кю- ретки [11]. Пациента укладывают на живот с согнутой в коленном суставе ногой так, чтобы подошва стопы рас- полагалась горизонтально на поверх- ности кушетки. Это значительно об- легчает подход к подошвенной боро- давке (рис. 14.6, а). На бородавку и окружающую кожу наносят дезинфи- цирующий водный раствор бетадина. С помощью инсулинового шприца производят инъекцию анестетика в ос- нование бородавки. Введенный рас- твор анестетика облегчает отделение бородавки от нижних слоев кожи.
Врач удерживает ручку кюретки в руке подобно ножу при чистке карто- феля и устанавливает ее перпендику- лярно коже, большим и указательным пальцами свободной руки растягивает кожу в области бородавки, затем скоб- лящими движениями с небольшим давлением острого края кюретки на ткань бородавки начинает ее удаление (рис. 14.6, б). После завершения про- цедуры на месте элемента остается аккуратная круглая кровоточащая ран- ка (рис. 14.6, в). Для гемостаза можно
воспользоваться электрокаутером, ко- торый уничтожит остающиеся фраг- менты бородавки. Завершается опера- ция наложением сухой повязки. Пол- ное заживление обычно наблюдается через 2—3 нед.
Электрохирургия. Отдельные мелкие (менее 5 мм в диаметре) бородавки удаляют за один раз. Операционное поле обрабатывают антисептиком (ча- ще всего водным раствором бетадина) и проводят местную анестезию 1—2% раствором лидокаина или другим анестетиком. При множественных бо- родавках используют проводниковую анестезию.
Используют один из режимов электрохирургии (резание, фулыура- ция, коагуляция) либо их комбина- цию, а разрушенные ткани удаляют ножницами или кюреткой. Если бо- родавки появились давно, можно при- менить комбинированную терапию, как показано на рис. 14.7.
Наложение повязки после удаления мелких элементов не обязательно — достаточно прижечь ранки фукарпи- ном или 5 % раствором калия перман- ганата. Заживление происходит в те- чение 5—14 дней, присоединение вто- ричной инфекции и образование гру- бых рубцов возникают очень редко.
Рецидивы могут происходить вслед- ствие недостаточно глубокой деструк- ции бородавки или неполного удале- ния разрушенной ткани.
320
Рис. 14.7. Этапы удаления обыкновенных бородавок.
а — до операции; б — электрофульгурация; в — удаление струпа ножницами или кюреткой; г — рана на месте удаленной бородавки; д — криодеструкция раневого ложа жидким азотом; е — обработка раны фукорцином.
21 — 7590. Ахтямов Ml
Глубокие бородавки (чаще всего по- дошвенные) с выраженным гиперке- ратозом удаляют следующим образом. Вначале бородавку увлажняют марлей, смоченной водой, чтобы увеличить со- держание воды в утолщенном роговом слое. В противном случае осуществить испарение (вапоризацию) бородавки коа1улятором довольно трудно. Аль- тернативой предварительному увлаж- нению бородавки является введение электрода глубоко в бородавку. При активации ткань на кончике электрода начинает пузыриться, после чего его вынимают и затем повторно вводят в другие участки бородавки. По завер- шении коагуляции обугленную ткань удаляют с помощью марли или мани- кюрных ножниц. Бородавки крупных размеров следует удалять слой за сло- ем, чередуя коагуляцию с удалением обугленных тканей.
При выполнении процедуры важно помнить основное правило: образова- ние пузыря в основании бородавки является ключевым моментом качест- венно произведенной электрокоагуля- ции. После того как вся ткань боро- давки удалена, включая пузырь, опе- рацию заканчивают наложением сухой повязки. Рана заживает в течение 4— 6 нед (в зависимости от глубины де- фекта) с образованием рубца. Иногда рубец становится гипертрофическим, но в течение 3—6 мес сглаживается и размягчается.
Недостатком электрохирургических методик являются болезненность и об- разование дыма с неприятным запахом горелого мяса во время процедуры. Поэтому возникает необходимость в анестезии, использовании вакуум- экстрактора дыма и применении за- щитных масок для персонала. Кроме того, после электрохирургического уда- ления крупных бородавок могут обра- зоваться грубые послеоперационные рубцы.
Криодеструкцию бородавок произ- водят различными криогенами, преж- де всего жидким азотом. Подробнее методы криодеструкции описаны в главе 7.
Криодеструкция плоских бородавок осуществляется легким коротким (в те- чение 3—5 с) воздействием жидкого азота. Несколько более длительная (5—15 с) экспозиция требуется длякриодеструкции мелких остроконеч- ных кондилом.
Перед процедурой удаления аноге- нитальных, обыкновенных и подош- венных бородавок среднего и крупно- го размера на элементы вначале нано- сят глицерин и затем подвергают их криодеструкции методом "камыша" или зонда. В первом случае экспози- ция составляет 20—40 с, во втором — 10—15 с. В обоих вариантах предус- мотрен двойной цикл замораживания- оттаивания. При этом замораживанию подвергают не только саму бородавку, но и видимо здоровую кожу на рас- стоянии 1—2 мм от границ элемента. Поскольку ткань бородавки во время процедуры будет прилипать к нако- нечнику, желательно ее слегка (на не- сколько миллиметров) приподнять, как бы отделяя от глубоких слоев ко- жи. В качестве альтернативы контакт- ным методам криодеструкции жидкий азот можно применить методом от- крытого спрея, распыляя его по по- верхности бородавки в течение 10— 15 с до полного замораживания. Ос- новным принципом любого метода криодеструкции считается образованиепузыря под основанием бородавки.
Как показывают опыт нашей рабо- ты и данные литературы [2, 5, 22, 24|, эффективность криодеструкции боро- давок варьирует в широких пределах (от 12 до 79 %). Поэтому для получе- ния стабильных хороших результатов криовоздействие комбинируют с дру- гими методами лечения.
Лазерная хирургия. С помощью СО2- лазера достигается глубокий деструк- тивный эффект, а неодимовый лазер к тому же оказывает выраженное ге- мостатическое действие. Помимо того что лазерное излучение испаряет бо- родавку, оно оказывает токсическое действие на ВПЧ и поэтому оптималь- но для удаления цервикальных внут- риэпителиальных неоплазий. По дан-
322
ным М. Buffet и соавт. [10], у 81 % больных с аногенитальными бородав- ками после терапии СО2-лазером на- ступала стойкая ремиссия, длившаяся более 8 мес. Более того, метод позво- ляет предотвратить рецидивирование примерно у 40 % больных с любыми проявлениями ВПЧ-инфекции. Лазер- ное воздействие также является мето- лом первого выбора при лечении бе- ременных женщин с остроконечными кондиломами даже на 28—35-й неделе беременности. У большинства из них положительный результат отмечают уже после первого сеанса. Каких-либо осложнений в родах или у новорож- денных не выявлено. Наш опыт пока- зывает, что лазерное воздействие все же имеет ряд недостатков: длительное время заживления, вероятность обра- зования грубых рубцов и высокая сто- имость процедуры. Мы рекомендуем лазерное удаление бородавок в том случае, если они устойчивы к другим деструктивным методам терапии.
Химические препараты с прижигаю- щим эффектом. Химические агенты,применяемые для прижигания борода- вок, включают растворы кислот, ще- лочей и солей. Среди них можно от- метить ферезол, перекись водорода, раствор хингамина, кантаридин, фор- мальдегид и глутаральдегид, салици- ловую, молочную, азотную, уксусную и трихлоруксусную кислоты, а также комбинированный препарат солко- дерм. Терапия этими препаратами по- казана пациентам, имеющим 20 и более бородавок на одной руке или ноге, либо в случае крупных борода- вок, когда удаление лазером, крио- или электрохирургическими методами может привести к образованию грубых рубцов [4, 8, 13, 31, 41]. Преимуще- ством большинства прижигающих хи- мических средств является относи- тельная безболезненность при нанесе- нии на кожу, что особенно важно при лечении детей.
К сожалению, легкодоступная и, как правило, недорогая химическая деструкция бородавок не всегда при- водит к желаемому результату, не ли-
шена побочных эффектов и к тому же требует длительного применения (в те- чение недель и даже месяцев). По- скольку прижигающие агенты не ока- зывают специфического действия на инфицированные вирусом клетки, их следует применять очень осторожно, чтобы не разрушить окружающие ткани.
Салициловая кислота (СК) оказыва-ет выраженное кератолитическое дей- ствие и входит в состав многих средств для лечения бородавок, концентрация СК в которых составляет от 10 до 60 %. В качестве примера приводим пропись лака:
Rp Ac. Salicylici 3,0
Collodii elastici 30,0
MDS. Наносить лак точно на боро- давку
В этот лак также можно добавить 5—10 % молочной кислоты или вос- пользоваться официнальными пре- паратами, содержащими более кон- центрированную СК: DuoFilm (16,7 % СК), DuoPlant (27 % СК), Occlusal (40 % СК). Кроме того, эффективен раствор "Колломак" (20 % СК и 5 % молочной кислоты).
Для усиления проникновения СК в бородавки с выраженным гиперкера- тозом их следует распарить в теплой воде в течение 5 мин и удалить омер- твевшие ткани с помощью пемзы, а затем закрыть пластырем. Препараты наносят на поверхность бородавки 2 раза в сутки в течение 5—7 дней. Если есть воспаление, лечение прекращают на 3—4 сут, а затем при необходимости проводят повторный курс.
Эффективность лечения СК зависит от локализации бородавок. По данным литературы |36], после 3-месячной те- рапии полная регрессия бородавок, расположенных на верхних конечнос- тях, наблюдается в 67 % случаев, еди- ничных подошвенных бородавок — в 84 % и мозаичных — в 45 % случаев.
Трихлоруксусная кислота. Терапев- тическое действие концентрированной (50—90 %) трихлоруксусной кислоты (trichloracetic acid — ТСА) связано с
21*
323
химической деструкцией ткани боро- давки. Эффект разрушения достигает- ся в момент, когда бородавка и окру- жающая ее ткань белеют.
Остроконечные кондиломы на наруж- ных половых органах прижигают ТСА 1 раз в 5—7 дней в течение 4—6 нед. В этом режиме положительные резуль- таты лечения составляют 80 %. Срав- нивая аппликации ТСА с действием жидкого азота, исследователи |2, 24| отметили одинаковую эффективность обеих методик. Для разрушения кон- дилом с помощью ТСА было необхо- димо в среднем 4—6 процедур. Реци- дивы отмечены у 39 % больных.
ВПЧ-инфекция в области шейки матки. Результаты лечения при ано- гснитальных бородавках шейки матки варьируют в широких пределах. Так, одни авторы |9] не отметили сущест- венных различий между воздействием ТСА и плацебо, а другие [34] после 1—4 процедур с применением ТСА наблюдали разрушение аногениталь- ных бородавок у 81 % пациенток (ка- чество терапии при этом оценивали по наличию койлоцитов).
При крупных бородавках, особенно подошвенных, хемодеструкцию ТСА выполняют следующим образом. Ги- перкератотические наслоения элемен- та срезают острыми ножницами, затем наносят ТСА и закрывают бородавку пленкой. Через 5—7 дней пленку сни- мают и кюреткой удаляют мертвые ткани. Курс лечения ТСА может про- должаться несколько недель.
Эффективность разрушения боро- давки концентрированным раствором ТСА можно определить простым спо- собом. Бородавку сжимают с обеих сторон; если при этом пациент ощу- щает боль, бородавка еще не разруше- на, если боли нет, лечение проведено успешно (рис. 14.8).
Основные побочные эффекты после обработки ТСА — локальная болез- ненность и образование язв. Послед- нее чаще наблюдают при нанесении концентрированных растворов ТСА на бородавки в области половых органов.
Кантаридин выделяют из Lytta vesi-
Рис. 14.8. Метод определения эффектив- ности лечения.
catoria, известного также как "шпан- ская мушка". Кантаридин не оказыва- ет прямого противовирусного дейст- вия, но ингибирует митохондрии эпи-дермальных клеток, что приводит к их гибели, акантолизу и формированиюпузыря |35|.
В современных препаратах для уда- ления бородавок кантаридин обычно комбинируют с другими ингредиента- ми, например с подофиллином и са- лициловой кислотой (Canthacur и Сап- thacur PS).
Коллоидный раствор кантаридина наносят непосредственно на бородав- ку с помощью аппликатора. После этого бородавку закрывают лейкоплас- тырем на 24 ч. Пузырь обычно фор-мируется в течение 24—48 ч и зажи- вает не позднее чем через 1 нед, не оставляя рубца. Повторное нанесение препарата при необходимости реко- мендуется производить через 1—3 нед. Бородавки исчезают в 80 % случаев,причем метод одинаково эффективен как при обыкновенных, так и при подошвенных и околоногтевых боро- давках.
Солкодерм — водный раствор орга- нических кислот (уксусной, щавелевой и молочной) и ионов металлов с азот- ной кислотой. Показаниями к приме- нению солкодерма являются обыкно- венные и подошвенные бородавки, аногенитальные бородавки, а также себорейные и актинические кератомы. В отличие от других прижигающих химических препаратов этой группы солкодерм оказывает точно ограни- ченное местное воздействие на пато- логически измененную ткань без по- вреждения окружающей ткани. В мо- мент нанесения препарата на бородав-
324
ку она белеет, затем высыхает и тем- неет, после чего отторгается самосто- ятельно. Процесс заживления непро- должителен, а осложнения (вторичная инфекция или рубцевание) возникают редко.
Солкодерм наносят на пораженное место с помощью стеклянного капил- ляра по 0,05—0,1 мл; при этом за однупроцедуру можно обработать не более
5 см2 кожи. На наш взгляд, солкодерм оптимален для прижигания остроко- нечных кондилом, так как в этом слу- чае обычно требуется минимальный расход препарата. Для удаления мно- жественных или крупных обыкновен- ных и подошвенных бородавок его требуется намного больше, поэтому стоимость лечения резко возрастает.
Цитостатические препараты. Подо- филлин — субстанция, полученная израстения Podophyllnm peltatum L, рас- тущего в Северной Америке и Гима- лаях, используется для лечения аноге- нитальных бородавок в виде 10—25 % спиртового раствора. Цитостатический механизм подофиллина обусловлен его соединением с аппаратом микро- трубочек клетки, подавлением мито- тической активности и транспорта нуклеиновых кислот, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК и деления клетки.
Препарат наносят на кондиломы 1 — 2 раза в неделю в количестве не более 0,5 мл на одну процедуру (пациенту следует избегать попадания воды на обработанный участок в течение 4—
6 ч после процедуры); максимальная продолжительность лечения 5 нед. Полный регресс аногенитальных бо- родавок, по данным литературы [42, 44], наблюдается в 32—80 % случаев; частота рецидивов может достигать 67 %.
Примерно у 10—15 % пациентов длительное воздействие подофиллина вызывает местные побочные реакции в виде контактного дерматита и уль- церации, поэтому его не рекомендует- ся использовать для удаления ваги- нальных и цервикальных кондилом. В результате длительного или непра-
вильного применения препарата у больных могут возникать также и сис- темные побочные реакции: тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, пора- жение почек, миокарда, печени, ЦНС и костного мозга.
Подофиллотоксин — наиболее ак- тивная в терапевтическом отношении фракция подофиллина. Выпускается в виде 0,25 %, 0,3 % и 0,5 % раствора, крема и геля. В России 0,5 % раствор подофиллотоксина продается под на- званием "кондилин". Препарат нано- сят на кондиломы 2 раза в сутки в течение 3 дней подряд, затем делают 4-дневный перерыв. Общая продолжи- тельность лечения не должна превы- шать 5 нед. Полное разрушение кон- дилом после применения различных наружных препаратов, содержащих по- дофиллотоксин, варьирует от 45 до 58 %, а рецидивы наблюдаются в 33— 91 % случаев |7, 25|.
Более высокая степень очистки по- дофиллотоксина по сравнению с по- дофиллином практически не отража- ется на частоте и выраженности по- бочных реакций. Поэтому рекоменду- ется применять препарат в количестве 0,2 мл на одну процедуру. Наиболее характерными побочными эффектами являются воспаление, образование эрозий, ожоги и боль, которые наблю- даются соответственно в 64, 63, 59 и 46 % случаев [25|.
Подофиллотоксин, как и подофил- лин, противопоказан беременным из- за возможного тератогенного дейст- вия.
5-Фторурацил — цитостатик, анта- гонист пиримидина, способный нару- шать синтез как клеточной, так и ви- русной ДНК. За рубежом производят два препарата 5-фторурацила для на- ружного применения — Efudex (эфу- декс) и Fhioroplex (флюроплекс). Чаще всего их применяют при множествен- ных актинических кератомах, поверх- ностных базалиомах (см. главу 15). Препарат также обладает определен- ной активностью и в отношении ре- зистентных к традиционным методам лечения аногенитальных, плоских и
325
вульгарных бородавок. Его применяют в виде 5 % крема на ночь ежедневно в течение недели или один раз в не- делю в течение 10 нед (эффективность обеих методик одинаковая). Полное разрушение бородавок составляет 85— 90 %. При аногенитальных бородавках передней части уретры крем вводят сразу после мочеиспускания на ночь в течение 3—8 дней. При этом полное исчезновение внутриуретральных бо- родавок отмечено у 90—95 % мужчин |30|.
Наряду с высокой эффективностью 5-фторураиил не лишен побочных эф- фектов, наиболее характерные из ко- торых — мокнущие эрозии на слизи- стой оболочке влагалища и уретры у мужчин — могут привести к образо- ванию язв с последующей стриктурой уретры. Препарат противопоказан бе- ременным.
Блеомицин — серосодержащий гли-копептидный цитостатик с противо- опухолевой, антибактериальной и про- тивовирусной активностью.
В отличие от других наружных средств блеомицин не применяют в виде аппликаций, а вводят непосред- ственно в ткань бородавки.
Точный терапевтический механизм действия блеомицина на ВПЧ пока до конца не выяснен. Известно [37], что этот препарат связывается с ДНК и способствует разделению ее нитей, устраняя при этом пиримидиновые и пуриновые основания. Повреждение ДНК особенно заметно в М- и G2- фазах клеточного цикла. Как полага- ют, препарат также влияет на синтез белков, участвующих в апоптозе и не- крозе эпителиоцитов. Маловероятно, что блеомицин специфически присо- единяется к ВПЧ, поэтому его эффек- тивность, скорее всего, связана с ци- тостатическим действием на инфици- рованные эпителиоциты.
Для удаления обыкновенных боро- давок в каждую из них вводят 0,1 ЕД блеомицина в физиологическом рас- творе. Общее количество вводимого препарата за один раз не должно пре- вышать 2 ЕД (этого хватает прибли-
зительно на 10—20 мелких бородавок). Процедуры выполняют каждые 2—3 нед до полного исчезновения бородавок. Из-за резкой болезненности во время инъекции перед введением цитостати-ка бородавку лучше предварительно обезболить кремом ЭМЛА или приме- нять блеомицин не в физиологическомрастворе, а в растворе анестетика (на- пример, в 2 % растворе лидокаина).
S. Munn и соавт. [37| исследовали эффективность блеомицина при реци- дивирующих бородавках. Эффектив- ность 0,1 % водного раствора цитоста- тика при введении в ткань бородавки каждые 2 нед зависела от локализациибородавок. Так, при подошвенных бо- родавках элементы исчезали в 47- 67%случаев, при околоногтевых —в 71—94 %, при локализации бородавок на других участках тела — в 77—95 %. Полное исчезновение бородавок после 1—2 инъекций отмечали у 68—81% больных; при этом образования руб- цов практически не было.
Наиболее характерными побочны- ми эффектами блеомицина являются локальная болезненность и жжение на месте инъекции в первые 24—72 ч. Для их уменьшения применяют лед на 10—15 мин 2 раза в сутки в течение 4 дней. При введении препарата в околоногтевые бородавки может раз- виться дистрофия ногтевой пластинки. Этот риск также можно уменьшить, если препарат не вводить в матрицу ногтя.
Блеомицин противопоказан бере- менным, детям, пациентам с иммуно- депрессивными состояниями, а также больным с заболеваниями сосудов.
Из-за того что при комнатной тем- пературе препарат портится в течение 24 ч, а стоимость лечения высока, 0,1 % водный раствор блеомицина сле- дует хранить в морозильнике при -20 °С в стеклянной таре. Это позво- ляет сохранить его активным в течение 27 мес.
Иммунотерапия. Основной недоста- ток практически всех методов лечения ВПЧ-инфекпии заключается в том, что, оказывая цитодеструктивное или
326
аблятипное действие, они не могут влиять на первопричину заболева- ния — ВПЧ. Специфических препара- тов, к сожалению, до сих пор нет. Известные средства, подавляющие репликацию вируса простого герпеса (ацикловир, пенцикловир и т.п.), при лечении ВПЧ-инфекции оказались не- эффективными.
Теоретически идеальным методом лечения и профилактики бородавок должна быть вакцина, тем более что относительно простое устройство ге- нома ВПЧ, его стабильность и отсут- ствие генетической вариабельности у существующих типов вируса делают эту задачу вполне осуществимой в ближайшем будущем. И так как пока не создан препарат, способный пол- ностью освободить организм от ВПЧ- инфекции, известны попытки уничто- жить вирус с помощью активации про- тивовирусного иммунитета.
Из имеющихся иммунных препара- тов, которые применяют с тем или иным успехом при ВПЧ-инфекции, следует отметить интерфероны, ими- квимод и изопринозин.
Интерферон. Поскольку ВПЧ сохра- няется в эпителиальных клетках и ис- пользование деструктивных методов не защищает от рецидивов, перспек- тивным является применение интер- феронов (ИФН) как в качестве моно- терапии, так и в комплексе с другими методами лечения, тем более что они не разрушают здоровые ткани.
ИФН являются эндогенными цито- кинами, обладающими противовирус- ными, антипролиферативными и им- муномодулирующими свойствми. Су- ществует три основных класса ИФН: лейкоцитарный (Л-ИФН), фибробласт- ный (Ф-ИФН) и Т-лимфоцитарный (Т-ИФН). ИФН можно применять местью (внутрь бородавки) и системно (подкожно, внутримышечно или внут- ривенно). Установлено, что при ис- пользовании ИФН в бородавках умень- шается содержание вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с кли- ническим улучшением или исчезнове- нием поражения [20, 23, 26, 28, 40).
Имеются сведения об использова- нии для лечения больных с кондило- мами человеческого Л-ИФН отечест- венного производства. Его вводили внутрь бородавок (под кондилому) в дозе 100 000—500 000 ME, на курс 3—6 процедур в сочетании с нанесе- нием на поражения интерфероновой мази с активностью 40 ME в 1 г. Л-ИФН можно применять систем- но и при распространенных пораже- ниях в сочетании с деструктивными методами.
Эффективность Т-ИФН гораздо ни- же, чем Л-ИФН и Ф-ИФН, и колеб- лется от 7 до 57 %. Следует отметить, что терапия была неэффективной, ес- ли заболевание длилось более года, а также при иммунодефицитных состо- яниях. Частота рецидивов после лече- ния ИФН, по данным литературы, составляет 21 |20|, 25 |23| и 33 % |40|.
Поскольку эффективность моноте- рапии ИФН все-таки недостаточно предсказуема и не очень высока, а также из-за высокой стоимости лече- ния этот метод не получил широкого распространения
Имиквимод — 1-(2-метилпропил)- 1Н-имидазол [4.5-с|хинолин-4-амин, также известный как R-837 и S-26308, ненуклеозидный гетероциклический амин, является членом нового класса иммуномодуляторов. Несмотря на то что в экспериментах in vitro препарат не обладает прямой противовирусной активностью, in vivo он усиливает син- тез клетками, в частности эпителио- цитами, таких цитокинов, как фактор некроза опухоли а (ФНО-а, ИФН-а и ИФН-у), интерлейкины (ИЛ): ИЛ-6, ИЛ-1а и ИЛ-ip, ИЛ-8, ИЛ-12 [6, 19]. Какие из них отвечают за клиничес- кий эффект, еще не известно. Можно предположить, что в этом участвует ИФН-а, так как при введении в бо- родавку этот цитокин способствует ее исчезновению. Известно, что ИФН-а усиливает представление антигена, увеличивая его экспрессию к главному комплексу гистосовместимости. Кроме того, ИФН-а может активировать хел- нерные Т-клетки и таким образом уси-
327
ливать клеточный иммунный ответ. Тем не менее регресс бородавок после введения в них инъекций ИФН-а ни- когда не сопровождался воспалитель- ной реакцией, которую отмечают при нанесении имиквимода. Поэтому мно- гие исследователи полагают, что такая реакция также важна для качествен- ного лечения. Воспаление, индуциро- ванное имиквимодом, стимулирует синтез цитокинов, которые могут ак- тивировать специфические и неспеци- фические механизмы защиты. В част- ности, ИЛ-6 усиливает цитотоксич- ность натуральных киллерных клеток и стимулирует белки острой фазы, а также рост В-клеток. ФНО-а эпите- лиоцитов может стимулировать экс- прессию межклеточных молекул адге- зии 1 (1САМ-1), которые в свою оче- редь усиливают проникновение Т-кле- гок в эпидермис.
Благодаря иммуномодулирующим свойствам имиквимод оказывает не только противовирусное, но и проти- воопухолевое действие. При аногени- тальных бородавках препарат приме- няют в виде 5 % крема. Крем наносят на пораженные участки на ночь, утром его следует смыть. Препарат исполь- зуют 3 раза в неделю через день (на- пример, в понедельник, среду и пят- ницу) до полного разрешения высы- паний, но не более 16 нед. Применять имиквимод под повязку не рекомен- дуется в связи с высоким риском раз- дражения кожи.
При нанесении имиквимода на ост- роконечные кондиломы в течение 12 нед отмечено полное исчезновение элементов у 50% больных |19], При этом у женщин эффективность состав- ляла 77 %, у мужчин — 40 %. Рециди- вы после полного разрешения конди- лом наблюдались у 13 % пациентов. К. Beutner и соавт. [6| отмечали ре- цидивы после завершения терапии у 19 % больных. Так или иначе, частота рецидивов была значительно ниже, чем при других методах лечения.
Препарат противопоказан при ги- перчувствительности к любому из компонентов крема.
Изопринозин — комплекс инозина, соли 1М,М-ди метилам и на-2-пропанола и Р-ацетаминобензойной кислоты- новый иммуномодулятор, который привлекает в последние годы внима- ние иммунологов. Препарат может применяться в таблетках либо в виде раствора для парентерального введе- ния. Активным веществом в этом ком-плексе, по-видимому, является ино- зин, а соль аминоспирта стимулирует его проникновение через мембрану лимфоцитов и других клеток.
Результаты исследований свидетель- ствует о том, что in vitro препарат существенно усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, индуцированную митогенами или специфическими ан- тигенами. Изопринозин также влияет на дифференцировку пре-Т-лимфоци- тов в более зрелые Т-лимфоциты, со- провождающуюся появлением на их поверхности соответствующих антиге- нов. Доказано стимулирующее дейст- вие изопринозина на активность на- туральных киллеров у здоровых людей и функциональную способность цито- токсических Т-лимфоцитов. Препарат нормализует соотношение CD4+ и CD8+, повышает выработку Т-лимфо- цитами ИЛ-2, способствует созрева- нию и пролиферации Т-клеток, акти- вирует синтез ИЛ-1 макрофагами. Изопринозин оказывает противови- русное действие, препятствуя исполь- зованию рРНК для размножения вируса. Следует отметить, что в ком- бинации с другими иммуномодулято- рами изопринозин значительно усили- вает противовирусный потенциал те- рапии.
В зависимости от размеров борода- вок, их локализации и вероятности малигнизации разработаны различные схемы лечения изопринозином. Схе- ма 1 находит применение в качестве монотерапии при мелких множествен- ных кондиломах с низкой степенью малигнизации. Препарат принимают по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14—28 дней. Схема 2 предназначена для лечения больных с отдельными крупными элементами или плоскими
328
кондиломами шейки матки. Препарат принимают по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14—28 дней в сочета- нии с деструктивными методами. Эф- фективность этой схемы составляет от 38 до 96 %.
Комбинированные методы лечения. При любых типах бородавок, особенно при распространенных или устойчи- вых к деструктивным методам лече- ния, оптимально комбинирование им- мунных препаратов с лазерным, элект- ро- и криодеструктивным воздействи- ем. Это не только повышает эффек- тивность терапии, но и позволяет уменьшить число рецидивов.
Одни исследователи лучшим спосо- бом лечения аногенитальных борода- вок считают хирургическое иссечение всех видимых элементов с последую- щим местным введением ИФН [20, 28, 40]. Другие, наоборот, рекомендуют применение ИФН перед хирургичес- ким иссечением обширных кондилом |23, 26].
Кроме этой комбинации, хорошие результаты лечения отмечены при со- четании эмульсии, содержащей ИФН, с кемантаном и криодеструкцией. Эмульсия стимулирует местный имму- нитет в области бородавки, а кемантан в дозе 0,2 г 3 раза в сутки в течение 10 дней активирует иммунную систему в целом.
Возможно сочетанное применение только деструктивных методов. На- пример, вначале предварительно на бородавки распыляют криоген в тече- ние 5—10 с, замораживая их границы. Затем бородавки подвергают электро- фульгурации. J. Ferrer-Bernet [22] ре- комендует при плоских бородавках на- чинать терапию с применения рети- нойной мази ежедневно в течение 2 нед, после чего осуществлять легкую криодеструкцию. При обыкновенных бородавках автор предлагает в течение 2—3 нед ежедневно использовать плас- тыри или лаки, содержащие концент- рированную СК, и затем подвергнуть элементы двукратной заморозке. По- дошвенные бородавки лечат так же,
но центр замороженных элементов прижигают электрокоагулятором.
Некоторые приемы и особенности ле- чения обыкновенных бородавок у детей.
У маленьких детей лечение лучше на- чинать с суггестивной терапии либо использовать растворы с прижигаю- щим действием, например колломак или солкодерм.
При множественных обыкновенных бородавках у детей некоторые амери- канские дерматологи рекомендуют на- носить на бородавку небольшое коли- чество фторированной кортикостеро- идной мази под пленку на 12— 24—48 ч и повторять эту процедуру в течение нескольких недель [8, 18, 43]. Преимуществами такого метода ле- чения являются безболезненность и быстрое достижение эффекта. До- полнительно назначают мази с 2 или 4% СК.
Подросткам, которые боятся де- структивных методов терапии, можно назначить витамин А по 50 000 ME в сутки (не более 3 мес). Такая методика также предотвращает рецидивы обык- новенных бородавок. Другим неде- структивным методом лечения прежде всего плоских бородавок является дли- тельное применение один раз в сутки ретина-А в виде 0,01 % геля. При упор-ных бородавках в последнее время хо- рошо зарекомендовал себя циметидин [39]. Этот метод абсолютно безопасен. При упорных бородавках, а также у больных с верруциформной эпидермо- дисплазией можно применять арома- тические ретиноиды в суточной дозе 1 мг/кг.
ТЕСТЫ
1.Укажите наиболее распространен- ный тип бородавок на коже у детей:
а)подошвенные;
б)плоские;
в)нитевидные;
г)обыкновенные;
д)околоногтевые.
2. Укажите орган, наиболее подвержен- ный онкологическому заболеванию, вызванному вирусом папилломы че-ловека:
329
а)печень;
б)легкие;
в)шейка матки;
г)прямая кишка;
д)головной мозг.
3.Излюбленной локализацией ните- видных бородавок являются:
а)голени;
б)предплечья;
в)ладони и подошвы;
г) веки;
д) волосистая часть головы.
4.У пациентки в области преддверия влагалища имеется крупный опухо- левидный элемент в виде цветной ка- пусты мягкой консистенции с доль- чатой влажной мацерированной по- верхностью. Укажите тип образова- ния:
а)боуэноидный папулез;
б)остроконечная кондилома;
в)кератотические аногенитальные бородавки;
г)кондилома Бушке—Левенштейна;
д)папилломатоз вульвы.
5.Укажите факторы, способствующиерецидивированию подошвенных бо- родавок после их удаления:
а)снижение иммунитета;
б)микоз стоп;
в)гипергидроз;
г)плоскостопие;
д)все перечисленные.
6.При асимптомных формах аногени- тальных бородавок выявить вирус папилломы человека в 100 % случаев позволяет:
а)гистологическое исследование;
б)метод гибридизации;
в)метод полимеразной цепной ре- акции;
г)клинический анализ крови.
7.Укажите метод удаления плоских бо-родавок, при котором кожа травми- руется минимально и реже образуют-ся заметные рубцы:
а)иссечение скальпелем;
б)прижигание солкодермом;
в)поверхностная криодеструкция;
г)электрокоагуляция;
д)удаление лазерным лучом.
8.Из перечисленных наружных средствпри внутриуретральных остроконеч- ных кондиломах оптимально исполь- зовать:
а) 20 % раствор салициловой кисло- ты;
б)40 % раствор трихлоруксусной кислоты;
в) ферезол;
г) солкодерм;
д) кантаридин.
9. Какой из перечисленных препаратов цитостатического действия не оказы- вает:
а)подофиллотоксин;
б)имиквимод;
в)блеомицин;
г)5-фторурацил;
д)подофиллин.
10. Из перечисленных методов лечения множественных обыкновенных боро- давок у маленьких детей методом первого выбора является:
а)электрокоагуляция;
б)криодеструкция;
в)суггестивная терапия;
г)препараты с прижигающим эф- фектом,
д)лазерная хирургия.
Правильные ответы: 1г; 2в; Зг; 4г; 5д; 6в; 7в; 8г; 96; 10в.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Башмакова М.А., Савичева A.M. Папил- ломавирусная инфекция. — М.: Мед. книга, 2002.
Abdullah A.N., Walzman M., Wade A. Treatment of external genital warts com- paring cryothcrapy (liquid nitrogen) and trichloracetie acid // Sex. Trans. Dis. — 1993. - Vol. 20. - P. 344-345.
Archard A, Heck J.W., Stanley H.R. Focal epithelial liyperplasia: an unusual oral inu- cosal lesion found in Indian children// Oral Surg. Oral Med. Pathol. — 1965. - Vol. 20. - P. 201.
Baker G.E., Tyring S.K. Therapeutic ap- proaches to papillomavirus infections // Dermatol. Clin. — 1997. — Vol 15- P. 331-340.
Bashi S.A. Cryotherapy versus podophyilin in the treatment of genital warts // J. Int. Dermatol. — 1985. — Vol. 24. — P 535- 536.
Beutner K.R., Houghan A.J., Fox T.L. Treatment of genital waits with an im- mune-response modifier (imiquimod) // J. Amer. Acad. Dermatol.— 1998.-Vol 38. — P. 230-239.
Beutner K.R., Conant M.A., Friedman-Ki- en A.E. et al. Patient-applied podofilox for
330
treatment of genital warts // Lancet. —
1989. -Vol. !. — P. 831—834.
Benton E.C. Therapy of cutaneous warts // Clin. Dcrmatol. — 1997.—Vol. 15. _ p. 449—455.
Boothby R.A., Carlson J.A., Rubin M. Sin- gle application treatment of human papil- lomavirus infection of the cerxix and va- gina with trichloracctic acid: a randomized trial // Obstet. and Gynecol. — 1990. — Vol. 70. - P. 278-280.
Buffet M., Aimaud 0., Roman P. et al. // Laser-CO2 treatment of human papil- lomavirus (HPV) associated anogenital le- sions: retrospective study on 106 patients relaps type analysis // Ann. Dcrmatol. Venereol. -2002. —Vol. 129.-P. Is22.
В urge S., Co/ver G., Lester R. Simple Skin Surgery. — Blackwell Science, 1996.
Chuang Т., Репу И.О., Kurland L.T. et al. Condiloma acuminatum in Rochester, Minn, 1950—1978. I. Epidemiology and clinical features // Arch. Dcrmatol. — 19S4. — Vol. 120. — P. 469—475.
Cobb M.W. Human papillomavirus in- fection // J. Amer. Acad. Dcrmatol. —
1990. - Vol. 22. - P. 547-566.
Cohen B.A., Honig P., Androphy E. Ano- genital warts in children // Arch. Dcrma- tol. - 1990. — Vol. 126. — P. 1575.
De Jong A.R., Weiss J.C., Brent R.L. Condiloma acuminata in children // Amer. J. Dis. Child. — 1982. —Vol. 136.- P. 704—706.
De Villiers E.M. Human pathogenic papil- lomavirus types: an update / Human Pa- thogenic Papillomaviruses // Ed. H.Hau- scn. — Berlin—Heidelberg: Springer-Ver- lag, 1994.
De Villiers E.M. Papillomavirus and HPV typing // Clin. Dermatol. — 1997. - Vol. 15. — P. 199-206.
IS. Drake LA., Ceil/ey R.L, Corne/ison R.L. et al. Guidelines of care for warts: Human papillomavirus // .1. Amer. Acad. Derma- tol. - 1995. -Vol. 32. - P. 1.
Edwards L., Eerenczy A., Eron L. et al. Self-administered topical 5 % imiquimod cream for external anogenital warts. HPV Study Group. Human Papilloma Virus // Arch. Dermatol. — 1998. — Vol. 134. — P. 25-30.
Eron L.J., Judson F., Tucker S. Interfcron therapy for condylomata acuminata // New Engl. ' J. Med. - 1986. - Vol. 122. — P. 272-277.
Eerenczy A. Epidemiology and clinical pa- thophysiology of condilomata acuminata // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 172. - P. 1331 — 1339.
Ferrer-Bernet J. Treatment of viral lesions with cryosurgery // Ann. Dermatol. Ven- ereol. — 2002. - Vol. 129.-P. Isl84.
Friedman-Kien A.E., Eron L..L, Conant M. et al. Natural interfcron alfa for treatment of condilomata acuminata // J.A.M.A. — 1988. — Vol. 259. — P. 533-538.
God ley M.J., Brad beer C.S., Gel Ian M. Cryotherapy compared with trichloracctic acid in treating genital waits // Genitou- rin. Med. — 1987. — Vol. 63. - P. 390— 392.
Greenberg M.D., Rutletge L.H., Reid R. et al. A double-blind, randomized trial of 0,5 % podofilox and placebo for the treat- ment of genital warts in women // Obs- tet. and Gynecol.— 1991. —Vol. 77.— P. 735—739.
Gross G, Roussaki A., Papendick U. Effi- cacy of intcifcrons on bowenoid papulosis and other prccancerous lesions // J. In- vest. Dermatol. - 1990. - Vol. 95. - P. 149s—151s.
Gross G., Von Krogh G. Human papil- lomavirus infections in dermatovenercol- ogy. — Boca Ration, FL: CRC Press, 1997.
Gross G, Rogo-inski '!'., Schofer H. el al. Rccombinant iiUerferon beta gel as an adjuvant in the treatment of recurrent genital waits: results of a placebo-control- led double-blind study in 120 patients // Dermatology. ■- 1998. — Vol. 196. - P. 330—334.
Jablonska S., Majewski S., Obaiek S. et al. Cutaneous warts // Clin. Dermatol. — 1997. -Vol. 15. - P. 309-319.
Krebs H.B. Treatment of extensive bulbar condylomata acuminata with topical 5- fluorouracil // South Med. J. — 1990. — Vol. 83.-P. 761-764.
Lee A.N., Mallory S.B. Contact immuno- thcrapy with squaric acid dibutilyster for the treatment of recalcitrant waits // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1999. — Vol. 41. - P. 595-599.
Majewski S., Jablonska S. Epidcrmodys- plasia verruciformis as a model of human papillomavirus-induced genetic cancer of the skin // Arch. Dermatol. — 1995. — Vol. 131. — P. 1312-1318.
Majewski S., Jablonska S. Human papil- lomavirus-assaciatcd tumors of the skin and mucosa // .1. Amer. Acad. Derma- tol. - 1997. — Vol. 36. — P. 5.
Malviya V.K., Deppe G, Plusz.czynski R. Tiichloroacetic acid in the treatment of human papillovirus infection of the cervix without associated dysplasia // Obstet. and Gynecol. - 1987. - Vol. 70. - P. 72-74.
331
Memar О., Tyring S.K. Cutaneous viral infections // J. Amcr. Acad. Dcrmatol. — 1995. - Vol. 33. — P. 279-287.
Mroczowski T.F., McEwen С Warts and other human papillomavirus infections // Postgrad. Mcd. — 1985. — Vol. 78.— P. 91-98.
Munn S.E., Higgins E., Marshall M. et al. A new method of intralesional bleo-mycin therapy in the treatment of recalcitrant warts // Brit. J. Dermatol. — 1996. — Vol. 135. - P. 969-971.
Oriel .ID. Natural history of genital wans // Brit. J. Venereol. Dis. - 1971. — Vol. 47. - P. 1 — 13.
Orlow S.J., Puller A. Cimetidinc therapy for multiple warts // Brit. J. Dcrmatol. — 1979. — Vol. 101. — P. 327-330.
Reichman R.C., Oakes D., Bonnez W. et al. Treatment of condiloma acumina- tum with three different interfcrons administered intralesionally: a double- blind, placebo-controlled trial // Ann.
Intern. Mod. - 1988. - Vol. 108. - P. 675— 679.
Rouh if.В., Bhowmik K.R., Parish LC. Myths, fables and even truths about warts and human papillomavirus // Gin. Dcr- matol. - 1997. — Vol. 15. - P. 305-307.
Simmons I'D. Podophyllin 10% and 25 % in the treatment of anogenital warts // Brit. J. Venercol. Dis. — 1981- Vol. 57. - P. 208-209.
Siegfried E.C. Warts on children: an ap- proach to therapy // Pediatr. Ann - 1996. — Vol. 25. — P. 79—90.
Stone K.M. Human papillomavirus infec- tion and genital warts: update on epi- demiology and treatment // Clin. Infect. Dis. - 1995 — Vol. 20 (suppl.). - P. 91- 97.
Wikstrom A. Clinical and serological ma- nifestations of genital human papilloma- virus infection // Ada Dermatol. Ve- nercol. Stockh. - 1995. - Vol. 193. - P. 1-85.