3.4. Специфические наружные средства

В настоящем разделе будут рассмотре- ны только некоторые группы наруж- ных средств, имеющих направленное действие, такие как антисептики, ан- тибиотики, кератолитики, противозуд- ные препараты и т.д., наиболее часто использующиеся в дерматокосметоло- гии.

Антисептики и антибиотики для на- ружного применения. Несмотря на то что антисептики и антибиотики при- меняются для решения одной задачи, механизмы их действия и способы применения разные. Основное разли- чие между ними заключается в том, что антисептики прямо разрушают клеточную стенку микроорганизмов и поэтому способны быстро воздейство- вать на большинство из них. Кроме того, привыкание к ним возникает редко. Антибиотики, как правило, воз- действуют на метаболизм бактерий, например на синтез белка или ДНК. Терапевтический эффект в этом случае наступает медленнее, чем при приме- нении антисептиков, но действие бо- лее направленное [9, 15, 25]. И анти- септики, и антибиотики могут давать побочные эффекты. Первые повреж- дают не только патогенные микроор- ганизмы, но и часть сапрофитной ми- крофлоры, а также клетки кожи. Антибиотики не повреждают клеток кожи, но обладают аллергенными свойствами и через некоторое время большинство патогенных микроорга-

69

низмов становятся резистентными к ним.

Основные группы антисептиков при- ведены в табл. 3.4.

Спирты. На фармацевтическом рын- ке имеется множество простых и до- ступных спиртовых антисептиков. Их удобно использовать при подготовке кожи к различным дерматологическим манипуляциям, в том числе при вы- полнении малых операций.

Таблица 3.4. Основные типы антисепти- ков [26]

Группа препара-	Концен-	Показания
тов	трация, %
Спирты	40-96	Грамположи-
		тельные бакте-
		рии
Производные
галогенов:
поливинил- пиролидон	0,5-10	Бактерии, ви- русы, грибы и дрожжи
гексахлоро- фен	0,5-3,0	Грамположи- тельные бакте- рии
хлоргекси- дин	1,0-2,0	Бактерии, гри- бы и дрожжи
мирамистин	0,01	Грамположи- тельные и грам- отрицательные бактерии, гри- бы, вирусы
Производные клиохинола	0,5-1,0	Бактерии, гри- бы и дрожжи
Производные тяжелых ме- таллов:
мербромин	0,1	Бактерии
сульфадиа- зин серебра	1,0	Бактерии, дрожжи
Окислители:
перекись водорода бензоил пероксид калия пер- манганат Красители:	1-10,0 2,5-10,0 Менее 0,05	Бактерии, дрожжи Бактерии То же
генциано- вый фио- летовый	0,1-1,0	Бактерии, дрожжи
8-хинолин сульфат	0,1—1,0	Бактерии (сла- бое действие)

Производные галогенов в качестве антисептических средств используют- ся в медицине длительное время. Са- мое "старое" средство — препараты йода, из которых в настоящее время чаще используют йодинол и бетадин. Последний применяют в виде раство- ров, шампуней, мыла для дезинфек- ции и профилактики обсеменения участков кожи патогенными микроор- ганизмами как в быту, так и при выполнении хирургических операций.

Хлорсодержащие антисептики, на- пример хлоргексидин и мирамистин, также часто применяются для профи- лактики инфицирования кожи.

Другой галогеновый антисептик, поливинилпирролидон (повидон-йод), является весьма эффективным средст- вом ухода за полостью рта, особенно при остром некротическом язвенном гингивите. Препараты этой группы клиохинол (виосепт) или йодохлорги- дроксиквин (виоформ) часто приме- няют в комплексе с КС и используют при дерматозах, осложненных вторич- ной инфекцией. Следует помнить, что антисептики этой группы обладают потенциальной нейротоксической ак- тивностью, поэтому их не следует при- менять у маленьких детей. Кроме того, клиохинол окрашивает кожу и одежду в желтый цвет и иногда может вызы- вать аллергический контактный дер- матит [15].

Производные тяжелых металлов. Основными компонентами антисепти- ков этой группы являются ртуть и серебро. К ртутьсодержащим антисеп- тикам относятся мербромин и мертио- лат. Оба препарата широко использу- ют для дезинфекции кожи, но их при- менение должно быть ограничено при ранах на коже из-за опасности абсорб- ции ртути.

Более широко применяют препара- ты серебра, например сульфатиазол серебра (аргосульфан), которые прак- тически не дают серьезных побочных эффектов. Водные растворы нитрата серебра (0,01—1,0 %) используют в ка- честве антисептиков уже длительное время. Специальные палочки нитрата

70

серебра, известные как ляписные ка- рандаши, применяют для прижигания грануляций.

Окислители. Перекись водорода за счет продуцирования активных форм кислорода или свободных радикалов способна уничтожать как бактерии, так и (в более высоких концентраци- ях) грибы. Она выпускается в виде раствора.

К этой группе антисептиков также относится бензоилпероксид, который действует подобным образом и обычно в концентрации 2,5—10 % применяет- ся для лечения акне. В более высоких концентрациях препарат можно ис- пользовать для прижигания грануля- ционной ткани и очищения инфици- рованных язв.

Растворы калия перманганата ши- роко применяют для дезинфекции как в бытовых условиях, так и в условиях клиники в высоких концентрациях для прижигания мелких ран, в том числе после дерматохирургических проце- дур. Недостатком калия перманганата является то, что этот раствор может оставлять пятна на коже, ногтях и эмали ванны.

Красители оказывают антисепти- ческое и вяжущее действие. В основ- ном применяют производные трифе- нилметана и акридина. Наиболее из- вестные производные трифенилметана: генциановый фиолетовый, кристалли- ческий фиолетовый и бриллиантовый зеленый — обладают антибактериаль- ной и антидрожжевой активностью. Другой известный краситель — раст- вор Кастеллани — широко использует- ся при мокнущих дерматозах, ослож- ненных грамотрицательной инфек- цией.

Антибиотики, входящие в состав наружных средств, предназначены для лечения пиодермии, акне, розацеа и дерматозов, осложненных вторичной инфекцией и т.д.

Общим правилом при назначении антибиотиков является то, что их не следует использовать наружно, если позднее планируют применять перо- рально. Следует также учитывать, что

многие антибиотики — это сложные крупные молекулы, и потому нередко они вызывают различные аллергичес- кие реакции на коже [25].

Лечение угревых высыпаний с по- мощью наружных препаратов, содер- жащих эритромицин, тетрациклин и клиндамицин, подробно обсуждается в главе 11. Эритромицин и клиндами- цин применяют в различных основах, включая растворы, гели, кремы и ма- зи. В некоторых случаях эритромицин комбинируют с изотретиноином, бен- зоилпероксидом или сульфатом цинка. Тетрациклин в качестве наружного средства используют реже.

Мупироцин (бактробан) — один из наиболее эффективных антибиотиков для наружного применения при ста- филококковой и стрептококковой ин- фекции, провоцирующей развитие на коже импетиго, фолликулитов, мик- робной экземы и т.д. Бактробан изго- тавливается в виде 2 % мази на основе полиэтиленгликоля и 2 % крема на основе минерального масла. Высокая стоимость — главный фактор, ограни- чивающий его более широкое исполь- зование.

Фузидиееая кислота (фуцидин) обла- дает широким спектром активности против различных микроорганизмов, но наиболее эффективна в отношении грамположительных бактерий, вклю- чая метициллинустойчивые штаммы Staphilococcus aureus. Препарат выпус- кают в виде крема, мази, геля и в других формах и нередко комбиниру- ют с КС.

Бацитрацин также эффективен про- тив грамположительных бактерий и к тому же характеризуется минимальной токсичностью, хотя некоторые штам- мы стафилококков остаются устойчи- выми к нему. Следует помнить, что бацитрацин в мазевой основе может спровоцировать аллергический кон- тактный дерматит.

Тиротрицин представляет собой смесь грамицидина и тироцидина, спектр те- рапевтической активности которого сходен с таковым бацитрацина.

Полимиксина В-сулъфат наиболее

71

эффективен против грамотрицатель- ных бактерий, и его чаще всего при- меняют в комплексе с другими наруж- ными антибиотиками (например, с не- омицином и бацитрацином) при не- больших ранах на коже.

Хпорамфеникол (спиртовой раствор и линименты левомицетина и синто- мицина) довольно давно используют при пиодермиях. Эта тенденция со- храняется, несмотря на то, что в ли- тературе время от времени появляются сообщения о развитии апластической анемии после наружного применения хлорамфеникола. Препарат также мо- жет вызывать аллергические реакции на коже.

Многие аминогликозиды, включая гентамицин, неомицин и канамицин, применяют наружно. Наиболее широ- ко используют неомицин, но он об- ладает выраженными аллергенными свойствами. При длительном приме- нении аминогликозиды способны ока- зывать ото- и нефротоксическое дей- ствие.

Противовирусные наружные средства изготавливают на основе ацикловира (мази "Зовиракс" и "Ацикловир"); тро- мантадина (мазь "Виру-Мерц Серол"); эпервудины (мазь "Гевизош"); глицир- ризиновой кислоты (крем и спрей "Эпиген") и др.

Противогрибковые и противоканди- дозные наружные средства включают батрафен, ламизил, микосептин, ми- коспор, мифунгар, низорал, пимафу- цин, травокорт, экзифин и др. Ста- рым, но эффективным противогриб- ковым и противокандидозным средст- вом является сера (от 3 до 10 %).

Противопаразитарные средства унич- тожают клещей и вшей или затрудня- ют их жизнедеятельность. Такой ак- тивностью обладают спрегаль и бен- зилбензоат (от 10 до 20 %), которые используют при чесотке; крем и ло- сьон "Линдан" — при чесотке и педи- кулезе, "Нике" и "Ниттифор" — при педикулезе.

Кератолитические препараты. При гиперкератотических высыпаниях ис- пользуют различные наружные сред-

72

ства, основой которых часто служат кератолитики. Самым известным ке- ратолитическим средством является салициловая кислота.

Салициловая кислота (СК) исполь- зуется в медицине более чем 2000 лет. Кору ивы, в состав которой входит СК, применял при бородавках и мо- золях еще Плиний, живший в I веке до н.э. В 60-х годах XVIII века СК впервые была синтезирована химичес- ким путем и с тех пор является одним из самых популярных дерматологичес- ких препаратов.

Кератолитическое действие СК, ве- роятно, связано с уменьшением адге- зии роговых чешуек, увеличением со- любилизации межклеточного цемен- тирующего вещества и ослаблением сцепления чешуек [18]. Хотя СК не влияет на митотическую активность здорового эпидермиса, исследования, проведенные на патологически проли- ферирующем эпителии морских сви- нок, показали уменьшение гиперпла- зии жизнеспособных эпителиоцитов [26]. СК вызывает истончение рогово- го слоя, не изменяя в целом толщину эпидермиса.

СК растворяется в жирах и поэтому хорошо смешивается с липидами, про- дуцируемыми эпидермисом и сальны- ми железами. Она способна взаимо- действовать также с мультиламелляр- ными структурами, окружающими эпителиоциты в роговом слое и в во- лосяных фолликулах. Благодаря липо- фильности действие СК ограничено поверхностным слоем эпидермиса.

Несмотря на то что in vitro CK увеличивает абсорбцию наружных КС, в опытах in vivo это не получило подтверждения [23]. Тем не менее дру- гие исследователи [20] показали, что эффективность комбинации мази, со- держащей 0,1 % мометазона фуроата и 5 % СК, у больных с псориазом была выше, чем у более сильной кортикос- тероидной мази, содержащей 0,05 % флюоцинонида.

СК и ее производные используют и в качестве солнцезащитных средств. Механизм солнцезащитного эффекта

обусловлен трансформацией УФ-излу- чения бензоловым кольцом СК. Поэ- тому пациенты, получающие различ- ные виды фототерапии (УФВ, ПУВА- терапию), не должны одновременно применять препараты, содержащие СК.

В целом СК и ее производные об- ладают выраженной противовоспали- тельной активностью. Например, аце- тилсалициловая кислота (аспирин) яв- ляется болеутоляющим, жаропони- жающим и противовоспалительным средством, действующим за счет по- давления биосинтеза простагландинов. СК при нанесении на кожу в концент- рации от 0,5 до 5 % также способна дать противовоспалительный эффект, хотя и в меньшей степени, чем аце- тилсалициловая кислота.

Наибольший эффект СК наблюда- ется при заболеваниях кожи, сопро- вождающихся гиперкератозом, напри- мер, при бородавках, ихтиозе, керато- дермиях, псориазе, себорейном дерма- тите, акне и акнеформных дерматозах. СК также является важным компонен- том средств для решения косметичес- ких проблем — гиперпигментации и старения кожи [5].

СК входит в состав многочисленных препаратов для наружного примене- ния. Например, в малых концентра- циях ее с успехом применяют для удаления чешуек при вульгарном и ламеллярном ихтиозе, эпидермолити- ческом гиперкератозе, климактеричес- кой ладонной кератодермии, ладонно- подошвенном гиперкератозе Унны, болезни Дивержи и псориазе. Множе- ство лечебных шампуней для лечения себореи и псориаза содержит именно СК (от 1 до 5 %), обычно в комбина- ции с каменноугольной смолой и се- рой. При трудно поддающемся лече- нию псориазе волосистой части СК используют в более высокой концент- рации в мазях или маслах, которые наносят под повязку. Так как СК ока- зывает умеренное комедомедолитичес- кое действие, ее с давних пор вклю- чают в препараты (кремы, лосьоны, медицинские салфетки и мыла) для лечения акне.

В низких концентрациях (1—2 %) СК входит в состав некоторых косме- тических средств в качестве легкого эксфолианта [5]. В ряде исследований 1,5—2 % СК, введенная в увлажняю- щую основу, оказывала более сущест- венное омолаживающее действие на кожу, чем идентичная основа, но со- держащая гликолевую кислоту [12, 13].

СК является также одним из важ- ных ингредиентов раствора Джессне- ра, который уже давно применяют для пилинга у пациентов с послеугревыми рубцами, фотостарением и гиперпиг- ментацией. Для этой цели также был предложен 30 % водно-спиртовой рас- твор СК [14]. В более высокой кон- центрации (50 %) СК применяют в мази для лечения актинических кера- том в области верхних конечностей.

В концентрации от 2 до 20 % СК наряду с другими кератолитическими агентами (молочная кислота) входит в состав гелей на основе коллодия, ока- зывающих подсушивающее и пленко- образующее действие. Благодаря этой основе СК лучше абсорбируется кожей и применяется при различных боро- давках и мозолях. В более высоких концентрациях (от 10 до 50 %) СК входит в состав медицинских пласты- рей, предназначенных для удаления бородавок и омозол ел остей. Кроме то- го, пластыри, содержащие 10 % СК и 20 % мочевину, могут быть альтерна- тивой хирургическому удалению ног- тей.

Следует помнить, что СК не лишена побочных эффектов и ее длительное наружное применение на больших пло- щадях кожи и у маленьких детей мо- жет привести к повреждению почек и осложнениям со стороны ЦНС (сали- цилизм). Поэтому в таких случаях СК следует применять очень осторожно.

В последние годы в дерматологии и косметологии стали активно приме- няться различные соли. Такая попу- лярность во многом объясняется вы- сокой эффективностью лечения мно- гих хронических дерматозов на побе- режье Мертвого моря, вода которого чрезвычайно насыщена солями. Тем

73

не менее доказать, что терапевтичес- кая активность этих солей выше, чем эффективность обычной поваренной соли (NaCl), пока никому не удалось [2]. Поэтому поваренная соль до сих пор считается неким стандартом тако- го вида терапии. Концентрации соли менее 5 % эффективны при атопичес- ком дерматите, а 10—30 % — при псо- риазе. Соль применяют либо в каче- стве монотерапии, либо в комбинации с мочевиной.

Во многих клиниках Европы и Аме- рики также широко используют солевые ванны в комбинации с фототерапией.

Применение мочевины имеет дли- тельную историю. Еще в Древнем Ва- вилоне люди применяли мочу при ранах. Такая необычная практика объ- яснялась тем, что древним жителям Вавилона были известны противоми- кробные свойства мочи. С тех пор многие столетия мочевину использо- вали в качестве наружного средства с гигроскопической, противомикробной и кератолитической активностью.

Мочевина представляет собой ко- нечный продукт катаболизма живот- ных белков и не является источником энергии для большинства патогенных бактерий.

Кератолитический механизм дейст- вия мочевины изучен не до конца. Тем не менее известно, что биполярная молекулярная структура способствует тому, что мочевина денатурирует мо- лекулы кератина, но при этом не по- вреждает эпидермальный барьер. Од- ним из характерных свойств мочевины является высокая способность к аб- сорбции воды из окружающей атмо- сферы, благодаря которой она увлаж- няет роговой слой. В экспериментах на коже было показано, что содержа- щие мочевину увлажняющие кремы уменьшают трансэпидермальную по- терю воды и увеличивают гидратацию кожи [1, 18]. Мочевина также увели- чивает проникновение различных пре- паратов в кожу, включая некоторые наружные КС. В табл. 3.5 указаны заболевания кожи, при которых ис- пользуют мочевину.

74

Таблица 3.5. Клиническое использова- ние мочевины

Концен- трация мочеви- ны, %	Действие	Заболевания кожи
10-25	Увлажняющее Противозудное Отшелушиваю - щее	Ксеродермия, ихтиоз Атопический дерматит Кератодермии
40	Химический гигроскопиче- ский кератоли- зис	Мозоли Онихогрифозы

Ввысоких концентрациях мочевина растворяет белки и поэтому выступаеткак денатурирующее средство. Спо- собность мочевины размягчать дис- трофически измененные ногти осно- вана как раз на таком эффекте. Другие исследователи считают, что эта спо- собность связана с гидратирующим действием мочевины [21].

В концентрациях от 10 до 20 % она может применяться как смягчающее средство, оказывающее умеренное ке- ратолитическое и противозудное дей- ствие. Так как мочевина эффективна при дерматозах, сопровождающихся сухостью кожи (атопический дерма- тит, ксероз, лихены, ихтиозиформные дерматозы и кератодермии), разрабо- таны многочисленные наружные сред- ства, в которых ее концентрация со- ставляет от 10 до 25 %. В более высо- кой концентрации (40 %) мочевину можно использовать для удаления омозолелостей и дистрофически изме- ненных ногтей.

В разное время сообщалось об эф- фективности инъекций мочевины в опухолевую ткань базалиомы и плос- коклеточной карциномы, а также на- ружного ее применения при поверх- ностных формах базалиомы и актини- ческих кератозах.

Побочные эффекты мочевины (раз- ного рода воспалительные реакции) возникают прежде всего при исполь- зовании высоких концентраций на об-

ширных площадях в течение длитель- ного времени.

Сера применяется при акне, чесотке и дерматофитиях со времен Гиппокра- та. Существуют разные формы серы: сублимированная, преципитированная и коллоидная. В дерматологической практике в основном используют пре- ципитированную серу.

Механизм действия серы до сих пор исследуется. Установлено, что в низ- ких концентрациях сера дает керато- пластический эффект, а в более высо- ких — стимулирует кератолитический эффект, что, вероятно, объясняется взаимодействием серы с цистеином в пределах эпителиоцитов. Цистеин, со- единяясь с серой, образует цистин и высвобождает сульфид водорода (2 мо- лекулы цистеина + сера — молекула цистина + сульфид водорода), кото- рый разрушает кератин и приводит к растворению рогового слоя. В низких концентрациях благодаря образованию цистина, являющегося непременным атрибутом рогового слоя, сера участ- вует в кератинизации эпидермальных клеток [16].

Противогрибковые свойства серы связаны с формированием пентатио- новой кислоты (H2S5O6) бактериями и эпителиоцитами, а также с ее прямым кератолитическим действием, которое вызывает отшелушивание инфициро- ванного рогового слоя [17].

В отношении чесоточного клеща действие серы не совсем понятно. Воз- можно, скабиецидное действие серы связано с образованием токсичных для клеща сульфида водорода и политио- новой кислоты наряду с отшелушива- нием рогового слоя.

Наиболее эффективна сера при уг- рях, розацеа, периоральном и себорей- ном дерматите, а также при ряде инфекционных заболеваний кожи: че- сотке, отрубевидном лишае, дермато- фитиях, демодикозе, вульгарных боро- давках.

Терапевтический эффект при акне не связан с кератолитическим эффек- том серы, а скорее объясняется ее "раздражающим" действием, которое

приводит к отшелушиванию эпители- оцитов в протоках сальных желез.

Смолы. Использование смол, в том числе дегтя, имеет давнюю историю, насчитывающую почти 2000 лет. Пер- вое упоминание о них принадлежит греческому врачу Педаниусу Диоско- ридесу, жившему приблизительно в 20-х годах I века н.э., который при- менял смолы при различных заболе- ваниях кожи. Второе рождение в дер- матологии смолы получили в 1925 г., когда Геккерман (W. Goeckerman) впе- рвые предложил использовать сырую каменноугольную смолу и УФ-излуче- ние при псориазе. До сих пор этот метод, получивший название "режим Геккермана", является одним из наи- более эффективных методов лечения при этом дерматозе.

Смолы, использующиеся в дермато- логической практике, получают из трех основных органических источни- ков: битумного угля, древесины и мор- ских окаменел остей.

За рубежом наиболее широко при- меняют сырую каменноугольную смо- лу (СКС), представляющую собой тем- ную пахнущую и тягучую жидкость. СКС — сложная смесь из тысяч от- дельных органических компонентов, принадлежащих к полициклическим ароматическим гидрокарбонам, фено- лу и азотистым основаниям.

Древесные смолы получают из бе- резы (Oleum rusci), бука, можжевель- ника (Oleum cadi) или сосны. Древес- ные смолы содержат меньше канцеро- генных субстанций типа пиридинов и антрацена, но оказывают более выра- женное раздражающее и токсическое действие, чем СКС.

Битумную смолу, также известную как ихтиол, синтезируют путем дис- тилляции морских отложений и ока- менел остей.

Из-за очень сложного химического состава смолы остаются фармакологи- чески нестандартизованными, поэтому точная терапевтическая направлен- ность их компонентов не ясна. Тем не менее известно, что смолы оказывают сильное антипролиферативное дейст-

75

вие на эпидермис, причем длительное применение СКС вызывает его истон- чение, которое развивается вслед за транзиторной гиперплазией [26]. Ве- роятно, такое действие СКС объясня- ется подавлением синтеза ДНК и снижением митотической активности базальных клеток эпидермиса. В ком- бинации с УФ-излучением СКС ин- гибирует пролиферативные процессы в эпидермисе еще сильнее. Ихтиол при относительно слабой антипроли- феративной активности обладает вы- раженными противовоспалительными свойствами за счет уменьшения хемо- таксиса нейтрофилов. В табл. 3.6 ука- заны заболевания, при которых зару- бежные дерматологи [26] применяют смолы.

Таблица 3.6. Применение смол при раз- личных дерматозах

Заболевание	Камен- ноуголь- ная смо- ла	Древе- сная смола	Бшум- ная смола
Псориаз	X	X	X
Атопический дерматит	X	Н	X
Себорейный дерматит	X	Н	X
Отрубевидный лишай	X	Н	Н
Дрожжевые и дерматофит- ные инфекции	Н	Н	X
Витилиго	X	Н	н
Кожный зуд	X	Н	н

Примечание. X — можно применять; Н — не применяют.

Препараты на основе смол в кон- центрациях до 20 % (обычно в диапа- зоне от 5 до 20 %) входят в состав кремов, мазей и паст, их часто при- меняют вместе с СК при таких рас- пространенных заболеваниях кожи, как псориаз, атопический и себорей- ный дерматит и экзема. Кроме того, смолы обладают противодрожжевой активностью.

Безопасность применения смол в

76

дерматологии из-за понятного беспо- койства относительно их канцероген- ного потенциала до сих пор дискути- руется. В нашей стране препараты, содержащие каменноугольную смолу, отнесены к канцерогенным и не ре- комендованы к применению в лечеб- ных целях. Американское управление по пищевым продуктам и лекарствам (Food and Drug Adminisration — FDA) после тщательного изучения сотен ис- торий больных, лечившихся препара- тами, содержащими смолы, объявила, что они являются безопасными для наружной терапии заболеваний кожи [10]. Длительное наблюдение за паци- ентами, пользовавшимися препарата- ми, содержащими смолы, не показало увеличения случаев возникновения ра- ка по сравнению с его частотой в популяции. Тем не менее у больных псориазом, которым длительное время назначали СКС и/или селективную фототерапию, риск развития онколо- гических заболеваний достаточно вы- сок [10]. Кроме того, хорошо известны случаи развития плоскоклеточного ра- ка мошонки, связанного с воздейст- вием смол на гениталии у трубочистов. Появление спецодежды, качественных средств гигиены и как следствие луч- шая защищенность половых органов от попадания на них смол привели к тому, что подобные случаи стали чрез- вычайно редкими.

Канцерогенный потенциал смол прежде всего связан с содержанием в них ПАГ, производных антрацена и пиридинов. Больше всего их обнару- живается в СКС и древесных смолах. Ихтиол содержит незначительное ко- личество канцерогенных веществ.

Другим побочным эффектом, харак- терным для СКС, является фототок- сичность, но одновременно она имеет и терапевтическое значение, напри- мер, при использовании режима Гек- кермана у больных псориазом. Основ- ные фототоксические компоненты СКС включают антрацен, фторантрен, фенантрен, бензпирен и акридин. Дре- весные смолы и ихтиол имеют гораздо меньший фототоксический потенциал,

поэтому являются более безопасными в применении.

Токсичность смол, прежде всего древесных, раньше была связана с со- держанием в них большого количества фенола. Но в современных лечебных препаратах его содержание сведено к безопасному минимуму.

Из других побочных эффектов смол можно отметить развитие зуда, фолли- кулитов, комедонов, акнеформных вы- сыпаний, кератозов и кератоакантом.

Альфа-гидроксикислоты (молочная кислота, гликолевая кислота и др.) в концентрации от 5 до 12 % входят в состав многих увлажняющих кремов. В то же время в более высоких кон- центрациях (от 25 до 80 %) они ока- зывают кератолитическое действие и часто используются для проведения процедур химического пилинга (см. главу 8).

Пропиленгликоль. Применение 40— 60 % пропиленгликоля под повязку на ночь способствует кератолитическому эффекту, не оказывая при этом ток- сического действия. Нестерильный пропиленгликоль также относительно недорог, что очень важно при лечении ихтиоза, когда терапия проводится на больших участках кожи практически всю жизнь. При ладонно-подошвен- ной кератодермии часто используют комбинацию пропиленгликоля и СК. Следует отметить, что кератолитики в лечении гиперкератотических заболе- ваний наиболее эффективны в соче- тании с механическим удалением слу- щенных участков рогового слоя.

Препараты на основе ретиноидов: ретин-А крем (0,025, 0,05 и 0,1 %) и гель (0,01 и 0,025 %), айрол-крем и лосьон (0,05 %), ретинойная мазь, ло- кацид (0,01 %), ретин-А-микро (0,1 %), авита-крем и гель (0,025 %) воздейст- вуют на комедоны и мелкие пустулы при акне. Кроме того, эти средства эффективны при фотостарении, не- больших актинических кератомах, вес- нушках, контагиозном моллюске и плоских бородавках (см. главу 11).

Вяжущие и прижигающие средства. Препараты с вяжущим действием вы-

зывают ретракцию кожи. Некоторые пациенты для уменьшения размера пор на лице часто применяют косме- тические препараты с вяжущим дей- ствием, содержащие спирт. При этом сразу же после нанесения препарата вследствие легкого раздражения и отечности вокруг пор возникает визу- альный эффект гладкой кожи.

Косметические средства, в состав которых входят препараты алюминия или солей циркония, вызывают опре- деленную денатурацию белков клеток эпидермиса и сужение потовых про- токов, что снижает потоотделение. Для лечения гипергидроза используют также танин и нитрат серебра (в низ- ких концентрациях), дающие вяжу- щий эффект.

Нитрат серебра в более высоких концентрациях оказывает прижигаю- щее действие и применяется в виде аппликационных палочек (ляписный карандаш) для разрушения грануляци- онной ткани.

Трихлоруксусная кислота является мощным прижигающим средством, в концентрациях 30—50 % ее применя- ют для деструкции бородавок и ксан- телазм.

Раствор Монсела представляет со- бой раствор сульфата железа темное коричневого цвета, который раньше применяли для гемостаза. Этот рас- твор окрашивает кожу и в настоящее время применяется редко. При необ- ходимости остановки кровотечения наружными средствами можно вос- пользоваться 30 % раствором хлорида алюминия, который достаточно эф- фективен и не окрашивает кожу.

Цитостатические препараты. Подо- филлин (кондилин) экстрагируют из по- дофиллума (Podophyllum pellatum). Один из его главных активных ком- понентов — подофиллотоксин — ин- гибирует митотическую активность кле- ток за счет повреждения цитоскелета. Подофиллин можно применять в ам- булаторных условиях в виде 10—25 % спиртового раствора. Такие растворы имеют ограниченный срок годности из-за испарения спирта. Кроме того,

77

неправильное использование препара- та может привести к серьезным по- бочным реакциям, главным образом к ожогам. Поэтому подофиллин должен применять только врач, а не пациент.

5-Фторурацил. Нуклеозидный ана- лог 5-фторурацил (5-ФУ) чрезвычайно эффективен при актинических керато- мах. Такой эффект впервые был отме- чен у пациентов, использовавших 5- ФУ перорально, когда актинические кератомы сначала воспалялись, а затем исчезали. Сегодня 5-ФУ применяют также для удаления стойких борода- вок, особенно на слизистых оболоч- ках, и для лечения ногтевых пласти- нок, пораженных псориазом.

Противозудные препараты. Противо- зудное действие оказывают многие препараты: растворы ментола (0,25 %), фенола (0,5 %), камфары (2 %), камен- ноугольной смолы, дегтя (2—10 %), полидоканола (2—5 %) и др. Назначать наружные противозудные препараты, включающие антигистаминные веще- ства, бензокаин и его производные, название которых имеет окончание "- каин", из-за их сенсибилизирующих свойств следует с осторожностью.

Наружный анестетик ЭМЛА в виде крема или пластыря также эффекти- вен при сильном зуде на небольших участках кожи.

3.5. Наружные кортикостероиды

Важность КС в наружной терапии дерматозов несомненна. Начиная с 1952 г., когда впервые была примене- на гидрокортизоновая мазь, практичес- ки каждый год появляются все новые и новые кортикостероидные препараты. Клиническая эффективность КС оп- ределяется химической структурой и мазевой основой. Базисом их хими- ческой структуры является кольцо прегнана — циклический гидроугле- род с четырьмя кольцами. Некоторые модификации содержат более актив- ные молекулы, которые лучше прони- кают в кожу и связываются с рецепто-

рами, расположенными на эпидер- мальных клетках [3, 6].

Примером эстерифицированного, галогенизированного КС является бе- таметазон-17-валерат. Он имеет до- полнительную двойную связь в пози- ции 1, атом фтора в позиции 11 и эфир валеровой кислоты в позиции 17. Двойной эстерификацией получа- ют бетаметазона дипропионат, обла- дающий выраженной терапевтической активностью в оптимальной мазевой \ основе. Клобетазола пропионат имеет _; 3 атома галогена и является наиболее ; активной кортикостероидной молеку- I лой, используемой локально. ]

К сожалению, в большинстве гор- I мональных препаратов терапевтичес- кий потенциал пропорционален по- бочному действию, и разделить их очень трудно. Тем не менее в послед- ние годы удалось достигнуть опреде- ленных успехов в этом направлении, прежде всего за счет введения не- скольких негалогенизированных моле- кул с множественными эфирами. Эти формы хорошо метаболизируются в коже и дают меньше побочных эффек- тов. Подобным образом были моди- фицированы преднизолон (предни- карбат и 6-метилпреднизолона ацепо- нат) и гидрокортизон (гидрокортизона ацепонат и гидрокортизона бутират).

Биологические эффекты наружных кортикостероидов. КС проникают в клетку, связываются с транспортными молекулами и затем, присоединяясь к ядру, влияют на синтез транспортной РНК, подавляя синтез белков. Связы- ваясь со строго определенными рецеп- торами, КС дают огромное количество биологических эффектов [11].

Противовоспалительный эффект обу- словлен ингибирующим действием КС на синтез белков — липомодулинов, участвующих в выработке простаглан- динов и лейкотриенов. Кроме того, противовоспалительный эффект КС ре- ализуется за счет их стабилизирующе- го действия на клеточные мембраны.

Антипролиферативный эффект КС объясняется подавлением синтеза ДНК. Поэтому они обладают высоким тера-

78

певтическим потенциалом при дерма- тозах, характеризующихся высокой про- лиферативной активностью, например при псориазе. Тем не менее выражен- ный антипролиферативный эффект КС, в частности ингибирование метабо- лизма фибробластов, может привести к атрофии кожи.

Сосудосуживающий эффект КС так- же часто используется в терапии дер- матозов. В некоторых фармакологи- ческих лабораториях по степени вазо- констрикции оценивается степень ак- тивности КС.

Иммуносупрессивный эффект КС проявляется в их способности угнетать Т- и В-клетки, влияя таким образом на иммунную функцию кожи.

Тахифилаксия — относительно часто встречающийся негативный эффект КС, заключающийся в уменьшении их терапевтического потенциала вследст- вие длительного применения. Тахифи- лаксия характерна прежде всего для высокоактивных наружных КС. В оп- ределенной мере ее развитию может способствовать и чрезмерная абсорб- ция, приводящая к развитию систем- ных стероидных эффектов при умень- шении локального действия препара- та. Следует помнить, что длительное ежедневное нанесение высокоактив- ных наружных КС на пораженные участки кожи обычно приводит к та- хифилаксии уже через 2—4 нед [7]. К счастью, этот процесс носит обрати- мый характер. Даже недельные пере- рывы в терапии позволяют регулиро- вать рецепторы КС в коже и способ- ствуют в дальнейшем относительно стабильной эффективности препарата.

Классификация наружных кортикос- тероидов. Кортикостероидные препа- раты для наружной терапии в боль- шинстве европейских стран разделяют на 4 класса: I класс представлен наи- более слабыми, а IV класс — наиболее активными стероидами (табл. 3.7). В США классификация несколько другая: топические КС разделяют на 7 групп, в которых 1-я представлена наиболее активными наружными КС, а 7-я — самыми слабыми. В обеих сис-

темах оценка базируется на сосудосу- живающем действии КС. Важно обра- тить внимание на то, что обе класси- фикации учитывают только готовые официнальные препараты, т.е. эффек- тивность препаратов обусловлена как концентрацией гормона, так и соста- вом мазевой основы. Не вдаваясь в частности, в целом можно утверждать, что мази более эффективны, чем кре- мы, а высокие концентрации гормона имеют больший терапевтический по- тенциал, чем низкие. Из табл. 3.7 видно, что некоторые группы препара- тов в России пока недоступны, другие уже применяются, а третьи, хотя и не вошли в таблицу, также широко ис- пользуются .

Комбинированные кортикостероид- ные препараты. КС, входящие в состав препаратов для наружного примене- ния, часто комбинируют с другими активными компонентами. Например, такие кератолитики, как мочевина или СК, способны увеличить пенетрацию гормона, что позволяет использовать КС с более низкой активностью. В дру- гих комбинациях КС сочетают с анти- бактериальными противогрибковыми препаратами. Тем не менее такое ком- бинирование может привести к разви- тию аллергических реакций.

Показания и способы применения. В целом показания для назначения на- ружных КС можно разделить на две основные категории — аллергодерма- тозы и псориаз; реже КС применяют при других заболеваниях кожи, сопро- вождающихся лимфоцитарной ин- фильтрацией. При этих дерматозах то- пические КС являются необходимым средством терапии, но обычно их при- меняют в комплексе с другими мето- дами. Рассматривать КС как чисто противозудные препараты не следует, несмотря на то что они действительно уменьшают зуд, так как при многих воспалительных дерматозах зуд часто является неотъемлемым симптомом и противозудный эффект КС реализует- ся за счет терапевтического действия на многие патогенетические механиз- мы заболевания.

79

_I

Таблица 3.7. Европейская классификация кортикостероидных препаратов для на- ружного применения [2]

Активный ингредиент	Концентрация, %	Название торговой марки	Форма препарата
I класс (самый слабый):
гидрокортизон	0,5-1,0	Множество	Л, К, М
гидрокортизона ацетат	0,5-2,5	То же	к, м
преднизолон	0,4	Преднизолоновая	м
флуокортин-бутилэфир	0,75	Vaspit	к, м
II класс:
мометазона фуроат	0,1	Элоком	к
метилпреднизолона ацепонат	0,1	Адвантан	К, М, Р
гидрокортизона бутират	0,1	Латикорт	к, м, л
триамцинолона ацетонид	од	Полькортолон	к, м
флупреднидена 21-ацетат	од	Decoderm	к, м
гидрокортизона 17-бутират	0,1	Локоид	К, Л, М, Липо- крем
бетаметазона 17-валерат	0,05	Бетновейт	К
	0,25	Дерматол	К, М, Л
дезоксиметазона предникарбат	0,05 ''..	Топизолон	м
III класс:
бетаметазона 17-валерат	од	Бетновейт	м
бетаметазона 17,21-дипропионат	0,05	Кутерид	м . .'.,:
дифлюкортолона 21-валерат	од	Nerisona	к, м
гидрокортизона 17-бутират	0,1	Локоид	м -/;.'
IV класс (наиболее сильный):
дифлюкортолона 21-валерат	0,3	Nerisona forte	М ' : '
клобетазола 17-гтропионат	0,05	Дермовейт	К, М v

Примечание. Л — лосьон; К — крем; М — мазь; Р — раствор.

Самый правильный способ исполь- зовать КС в наружной терапии — это применять их крайне редко и очень осторожно [2, 3]. В начале лечения КС можно использовать 1 или 2 раза в день, затем, по мере достижения положительных результатов, через день. КС частично аккумулируются в роговом слое и постепенно медленно высвобождаются в течение суток. По возможности применять КС лучше ве- чером, а соответствующую мазевую основу — утром. Это помогает умень- шить развитие тахифилаксии. Другой метод — пульс-терапия, при которой препарат используется в течение не- дели, а затем в течение следующей недели применяется мазевая осно- ва. В европейских странах многие из мазевых основ кортикостероидных препаратов для наружного примене-

80

ния продаются отдельно. Однако с этой целью можно использовать лю- бые индифферентные кремы или мази.

Точно установленных правил на- ружного применения КС до сих пор не существует. Тем не менее КС, вхо- дящие в I класс по Европейской клас- сификации, обычно используют у детей, на лице и в области гениталий и, кроме того, для длительного при- менения при атопическом дерматите. КС II класса обычно применяют при обострении атопического дерматита, III класса — при псориазе, дисгидро- тической экземе и дерматозах с выра- женными лимфоцитарными инфильт- ратами. КС, относящиеся к самому сильному, IV классу, являются резерв- ными и применяются при неэффек- тивности более слабых препаратов.

Важно обращать внимание и на то,

на какой участок тела будет наносить- ся препарат. Выраженная абсорбция КС, а следовательно, и развитие по- бочных эффектов чаще всего наблю- даются на лице, в подмышечных, па- ховых областях и в области гениталий. Максимальная абсорбция наблюдается на коже век и мошонки. Кроме того, если препараты наносят на волосис- тую часть головы, их следует исполь- зовать в форме лосьона, раствора или геля, а не мази. КС III класса на гелевой основе при применении на волосистой части головы дают более выраженный эффект, чем мазь IV класса, которая остается на волосах и не достигает кожи.

Побочные эффекты. Список побоч- ных эффектов наружных КС многооб- разен, поэтому применять их следует осторожно. При использовании силь- ных КС на больших участках кожи в течение длительного времени или у маленьких детей часто возникают сис- темные побочные эффекты: синдром Кушинга, остеопороз, гипокалиемия, сахарный диабет, замедление роста и др. Мало того, даже ежедневное ис- пользование 50 г клобетазола пропи- оната в течение всего 1 нед на коже у взрослого человека приводит к суп- рессии гормонов коры надпочечников, определяемой лабораторно [И]. При подозрении на развитие этих эффек- тов необходимо сразу же перевести пациента на другие методы терапии. Если это невозможно, следует поду- мать о назначении пероральных сте- роидов, так как они намного дешевле и легче в применении.

Побочные эффекты, развившиеся на коже в результате применения КС, встречаются намного чаще, чем счи- тают большинство дерматологов. Вна- чале они малозаметны и развиваются достаточно долго, имитируя различ- ные дерматозы. Полностью избежать побочных эффектов топических КС, особенно при длительном примене- нии, практически невозможно. Наи- большую опасность представляют сте- роидное акне и глаукома. Даже крат- косрочное применение умеренных или

6—7590. Ахтямов

сильных КС в периорбитальных об- ластях может увеличить внутриглазное давление. В случае стероидного акне применение гормональных мазей в на- чале заболевания несколько снижает остроту процесса, но с каждым новым рецидивом требует назначения все бо- лее сильных КС, по сути обрекая па- циентов на так называемый бег по замкнутому кругу, который очень тя- жело разорвать (см. главу 12).

При длительном применении топи- ческих КС наблюдаются и другие из- менения со стороны кожи.

Эпидермис и дерма атрофируются. Феномен истончения дермы даже ис- пользуется для оценки силы КС. Сле- дует отметить, что после прекращения пользования наружными КС толщина дермы восстанавливается до первона- чальных показателей. В то же время при слишком значительном уменьше- нии толщины дермы могут развиться стрии, которые практически не под- даются лечению. Чаще всего они раз- виваются на внутренних поверхностях бедер и плеч.

Другой побочный эффект, часто на- блюдающийся после инъекций КС, — втянутые атрофические рубцы на мес- те введения. Топические КС также провоцируют возникновение звездча- тых псевдорубцов и пурпуры, особен- но на руках, у пожилых пациентов, которые ранее подвергались интенсив- ной инсоляции.

Иногда на участках введения КС или при их использовании под пленку наблюдается гипопигментация кожи.

Волосяные фолликулы. Излюбленной локализацией стероидного акне явля- ются сальные фолликулы на участках, склонных к возникновению акне. Как правило, при длительном применении КС наблюдаются комедоны и пусту- лезные акнеформные высыпания. Не- редко параллельно со стероидным ак- не наблюдается гипертрихоз.

Сосуды. При длительном примене- нии КС на лице могут наблюдаться эритема и телеангиэктазии. Комбина- ция телеангиэктазий и атрофии из- вестна как стероидная эритема.

sr

Так как КС замедляют заживление раны, их не следует применять при трофических язвах. Кроме того, они также подавляют местный иммунитет и способствуют развитию вторичной инфекции. Топические КС провоци- руют обострение периорального дер- матита и практически всегда ухудшают его течение. При псориазе, нередко во время прекращения длительной на- ружной терапии КС, может наблю- даться рецидив заболевания.

Имеется также множество других побочных эффектов, связанных с при- менением наружных КС.

Таким образом, при назначении кортикостероидных препаратов для наружного лечения необходимо при- держиваться следующих правил.

• Следует избегать наружного приме- нения КС с сильной активностью на обширных участках тела.

• При первом осмотре не следует сра- зу назначать пациенту гормональ- ные препараты, нужно попытаться применить другие наружные сред- ства (их арсенал очень велик).

• Фторированные КС стараться не применять на лице и в кожных складках, так как это грозит разви- тием атрофии и телеангиэктазий. Если без этих препаратов обойтись невозможно, использовать их крат- ковременно.

• Необходимо помнить, что сильно- действующие топические КС могут вызывать системные побочные эф- фекты, а длительное использование КС может в дальнейшем снижать эффективность других методов те- рапии (тахифилаксия).

• Прежде чем назначить топические КС, необходимо взвесить все "за" и "против".

ТЕСТЫ "'*"*''" *'"''

1.Назовите процесс поглощения лекар- ственных веществ клетками кожи:

а)резорбция; г) адсорбция;

б)абсорбция; д) фагоцитоз. ^:

в)пенетрация;

2.Укажите фактор, от которого не за-

82

висит проникновение лекарственных веществ в кожу:

а)физико-химические свойства ле- карства;

б)возраст пациента;

в)цвет кожи пациента;

г)температура тела;

д)заболевания кожи.

3.Укажите, какой формой основ явля- ется эмульсия "вода в масле":

а)лосьон;г) крем;

б)раствор;д) мазь.

в)гель;

4.Из перечисленных основ наиболь- ший потенциал активности имеет:

а)лосьон;г) крем;

б)раствор;д) мазь.

в)гель;

5.К антисептикам не относятся:

а)спирты;

б)производные галогенов;

в)производные клиохинола;

г)красители;...■:

д)макролиды.

6.Укажите действие, которого не ока- зывают средства, содержащие моче- вину в концентрации до 25 %:

а)увлажняющее;

б)противозудное; ' "" *. '

в)гигроскопическое;

г)эпидермолитическое; *'

д)комедолитическое.

7.Назовите дерматоз, при котором не- желательно использовать наружные средства на основе каменноугольной смолы:

а)псориаз;

б)себорейный дерматит;

в)нейродермит;

г)актинические кератомы;

д)отрубевидный лишай.

8.Назовите группу, к которой относит- ся подофиллин:

а)антибиотики;

б)иммуномодуляторы;

в)цитостатики; ......

г)антисептики;

д)антимикотики.

9.Укажите эффект, которого не дают топические кортикостероиды:

а)противовоспалительный;

б)антипролиферативный;

в)сосудосуживающий;

г)иммуносупрессивный;

д)иммуноактивирующий.

10. Укажите побочные эффекты, разви-

вающиеся при длительном примене- нии топических кортикостероидов:

а)атрофия эпидермиса и дермы;

б)нарушение пигментации;

в)развитие тахифилаксии;

г)образование телеангиэктазий;

д)все перечисленные.

Правильные ответы: 16; 2в; Зд; 4д; 5д; 6г; 7г; 8в; 9д; 10д.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Benerjee P.К., Choudhury A.K., Panja S.K. Topical urea in dermatology // Indian J. Dermatol. - 1990. - Vol. 36. - P. 17- 25.

2. Braun-Falko O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H. Topical therapy // Derma- tology Ed 2nd. — Berlin: Springer, 2000. — P. 1719—1749.

3. Chaffman M.O. Topical corticosteroids: a review of properties and principles in therapeutic use // Nurse Practioner Fo- rum. — 1999. — Vol. 10. — P. 95—105.

4. Donopoulos E.D., Donopoulos I.E. Urea treatment of skin malignancies // Lan- cet. - 1974. - Vol. l.-P. 115-118.

5. Draelos Z.D. Salicylic acid in the derma- tologic armamentarium // Cosmet. Der- matol. - 1997. - Vol. 10 (suppl. 4). - P. 7-8.

6. Drake L.A., Dinehart S.M., Farmer E.R. et al. Guidelines of care for the use of topical glucocorticoids // J. Amer. Acad. Derma- tol. - 1996. - Vol. 35. - P. 615-619.

7. Goosmans A., Matura M., Degreet H. Re- actions to corticosteroids: some new as- pects regarding cross-sensitivity // Cu- tis. - 1999. - Vol. 65. - P. 43-45.

8. Guzzo C, Lazarus G.S., Werth V.P. Topi- cal drugs // Goodman and Gilman's the pharmacologic basis of therapeutics / Eds J.C. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Moli- noff. — New York: McGraw-Hill, 1996. — P. 1593-1616.

9. Hoger P.H. Topische Antibiotika und Anti- septika // Hautarzt. — 1998. — Vol. 49. — P. 331-347.

10. Jemec G.B.E., Ostelind A. Cancer in patient treated with coal tar: a long-term follow- up study // J. Europ. Acad. Dermatol. — 1994.-Vol. 3.-P. 153-156.

11. Katz H.I. Topical corticosteroids // Dermatol. Clin. - 1995. - Vol. 13. - P. 805-815.

12. Kligman A.M. Salicylic acid: an alternative to alpha-hydroxy acids // J. Geriartr. Derma- tol. - 1997. - Vol. 5. - P. 128-131.

13. Kligman A.M. A comparative evaluation of a novel low-strength salicylic acid cream and glycolic acid products on human skin // Cosmet. Dermatol. — 1997. — Vol. 10 (Suppl).-P. 11-15.

14. Kligman D., Kligman A.M. Salicylic acid peels for the treatment of photoaging // Dermatol. Surg. — 1998. — Vol. 24. — P. 325-328.

15. Knudsen B.B., Aunstorp С Chlorhexidine gluconate and acetate in patch testing // Contact. Dermatitis. — 1991. — Vol. 24. — P. 45—49.

16. Lin A.N., Reimer R.J., Carter DM. Sulfur revisited // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1988. - Vol. 18. - P. 553-558.

17. Listemann H, Scholermann A., Meigel W. Antifungal activity of sulfonated shale oils // Arzneimittelforschung. — 1993. — Vol. 43. - P. 784-788.

18. Loden M., Bostrom P., Kneczke M. Distribu- tion and keratolytic effect of salicylic acid and urea in human skin // Skin Pharma- col. - 1995. - Vol. 8. - P. 173-178.

19. Lowe N.J., Breeding J., Wortzman M. New cool tar extract and coal tar shampoos // Arch. Dermatol. — 1982. — Vol. 118. - P. 487-489.

20. Medansky R.S., Cuffie C.A., Tanner DJ. Mometasone fuorate 0,1 % salicylic acid 5 % ointment twice daily versus fluocinonide 0,5 % ointment twice dayly in the manage- ment of patients with psoriasis // Clin. Ther. - 1997. -Vol. 19. - P. 701-709.

21. Pinner T.A., Jones R.H., Bandisode M.S. Study of efficacy of urea compound versus emollient cream in avulsive therapy of distrophic nails // Cutis. — 1990. — Vol. 46. - P. 155-157.

22. Rigopoulos D., Katsambas A., Antonion С Facial seborrheic dermatitis treated with fluconazole 2 % shampoo // Int. J. Der- matol. - 1994. - Vol. 33. - P. 136-137.

23. Tauber U., Weiss C, Matthes H. Does salicylic acid increase the percutaneous absorption of diflucortolone-21-valera- te? // Skin Pharmacol. — 1993. — Vol. 6.-P. 276-281.

24. Wester R.C., Maibach H.I. Percutaneous absorption of drugs // Clin. Pharmaco- kin. — 1992. — Vol. 23. — P. 253—266.

25. Winkelman W., Gratton D. Topical an- tibacterials // Clin. Dermatol. — 1989. — Vol. 7. - P. 156-162.

26. Wolverton S.E. Basic Pharmacologic Prin- ciples // Comprehensive Dermato-logic Drug Therapy // Ed. S.E. Wolverton. — Philadelphia: W.B.Sauders Company, 2001.

6*

83