Глава 14

ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ ВИРУСАМИ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

СН. Ахтямов, С.А. Масюкова

Проблема диагностики и лечения за- болеваний, вызванных вирусами па- пилломы человека (ВПЧ), вызывает интерес у врачей разных специальнос- тей: дерматовенерологов, урологов, онкологов, косметологов, патоморфо- логов, иммунологов, в ирусологов. Этообъясняется их высокой контагиоз- ностью, распространенностью, а также способностью некоторых разновид- ностей ВПЧ индуцировать опухоле- вые процессы, особенно в области ге- ниталий.

Проявления ВПЧ-инфекции: разно- го рода бородавки, остроконечные кондиломы и т.д. — известны давно. Еще древние греки и римляне знали, что аногенитальные бородавки пере- лаются половым путем. Римский врач Цельс в I в. до н.э. описал ficus, относящиеся к генитальным бородав- кам, thymion — вульгарные бородавки, myrmecia — глубокие подошвенные бо- родавки.

Инфекционное происхождение бо- родавок было доказано в конце XIX в., а их вирусная этиология — в началеXXв. В 1949 г. впервые быливыделены кристаллические вирусопо- добные частицы из папилломы на ко- же человека. ВПЧ был идентифици- рован как вирус, имеющий двухцепо- чечную ДНК, и отнесен к семейству паповавирусов (Papovaviridae).

ВПЧ эпителиотропны, их обнару- живают в коже, конъюнктиве, слизис- тых оболочках рта, пищевода, бронхов и прямой кишки. Внедрение вируса происходит на уровне базального слоя эпителия кожи и слизистых оболочек. В результате клетки начинают проли- ферировать, но без продукции вирус- ных частиц, поскольку делящиеся

эпителиоциты не способны поддержи- вать жизненный цикл вирусов. Полная репликация ВПЧ происходит только в высокоспециализированных клетках многослойного плоского эпителия: зернистом, шиповатом слоях эпидер- миса и поверхностных эпителиоцитах слизистой оболочки шейки матки.

14.1. Биология вирусов папилломы человека

Структура вирусного генома ВПЧ тра- диционно считают членом семейства паповавирусов, которое включает по- лиомавирусы, вакуолизирующий агент и обезьяний вирус 40 (SV40). Обнару- женные типы ВПЧ сходны по своей генетической структуре и состоят из кольцевой двухцепочечной суперскру- ченной ДНК, заключенной в 72-кап- сомерную капсиду.

Одна из нитей ДНК содержит 9 открытых рамок считывания (open re- ading freames — ORF), потенциально кодирующих до 10 протеинов, и регу- ляторный участок генома (upstream regulatory region—URR), другая нить ДНК некодирующая.

Регуляторный участок вирусного ге- нома URR располагается между кон- цом области поздних генов и началом области ранних генов. Открытые рам- ки считывания ORF генома вируса разделены на ранний (early — Е) и поздний (late — L) участки. Ранний фрагмент включает гены Е1—Е7, ко- дирующие синтез белков, ответствен- ных за различные функции в процессе репликации вируса и трансформации клеток. Гены Е1 и Е2 отвечают за репликацию вируса, а также участвуют

309

в регуляции транскрипции вирусного генома. Продукт гена Е1 поддерживает персистенцию вирусного генома в эпи- сомальной форме. Ген Е2 кодирует продукты, которые могут как трансак- тивировать, так и подавлять экспрес- сию ранних генов энхансерных участ- ков URR. Ген Е4 участвует в процессе созревания вирусных частиц. Гены Е5 — Е7 всегда выявляются и экспрес- сируются в опухолях шейки матки и полученных из них клеточных линиях. Поздний фрагмент генома состоит из генов L1 и L2, кодирующих структур- ные белки вириона.

Вирусные частицы, или вирион, имеют молекулярную массу примерно 5 10⁶ и на 88% состоят из белка. Вирусы лишены внешней оболочки, но устойчивы к инактивации, замора- живанию и высокой температуре. ВПЧ имеют ряд отличий от других папова- вирусов, и в последние годы их выде- ляют в отдельную группу вирусов.

Геном ДНК ВПЧ имеет 8000 основ- ных пар и диаметр капсиды 55 им. ВПЧ в отличие от других паповавиру- сов никогда не размножаются в тка- невых культурах.

Персистснция вирусной ДНК и ее интеграция в клеточный геном Вирус- ная ДНК способна персистировать в клетке в эписомальной или интегри- рованной форме. Эписомальные фор- мы ДНК ВПЧ обнаруживают при эпи- телиальной дисплазии шейки матки, а интегрированные — при раке этого ор- гана. Процесс интеграции сопровож- дается частичной потерей генетичес- кого материала вируса; при этом геном вируса теряет способность к полной репликации. Поэтому в клетках, со- держащих интегрированный клеточ- ный геном, отсутствует продукция ви- русных частиц. Вероятно, интеграция активирует также механизм трансфор- мации дисплазии в рак. В этом про- цессе ключевую роль играют вирусные гены Е6 и Е7, активность которых контролируется регуляторным участ- ком URR. С онкобелком Е6 ВПЧ типов 16 и 18 взаимодействует не- сколько генов: р53, Е6-АР, Е6-ВР. Ген

р53 ассоциирован как с контролем клеточного роста, так и с опухолевой трансформацией; мутации этого гена могут превратить его в активный он- коген. Тем не менее мутации р53 об-наруживают не во всех злокачествен- ных опухолях. Доказан альтернатив- ный механизм инактивации р53 за счет связывания с онкобелком Е6 ВПЧ ти- пов 16 и 18, что приводит к потере контроля за пролиферацией клеток. Вирусный белок Е7 способен нару- шать регуляцию контроля клеточного цикла.

Папилломавирусы — единственные вирусы, способные вызывать образо- вание опухолей в естественных усло- виях. В литературе имеется множестводанных о перерождении папиллом в карциному [1,4, 13, 16, 271. Рак шейки матки — наиболее частая локализациярака, вызванного ВПЧ. Отмечено, что ВПЧ типов 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 относятся к вирусам высокого риска развития он- кологических заболеваний. Вирусами низкого онкогенного риска являются ВПЧ типов 6, 11, 42, 43 и 44. Так, например, ВПЧ типа 16 обнаруживают в высокодифференцированных плос- коклеточных опухолях, а ВПЧ типа 18 ассоциирован с плоскоклеточными опухолями низкой степени дифферен- цировки и аденокарциномами.

В настоящее время идентифициро- вано около 100 типов ВПЧ. Для боль- шинства из них существуют клинико- морфологические корреляции (табл. 14.1).

Таблица 14.1. Клинические проявления на коже, в аногениталыюй области и ротоглотке, индуцированные ВПЧ[17]

Клинические прояв- ления	Тип вируса
Образования на коже
Обыкновенные бо- родавки	1-4, 26-29, 38, 41, 49, 57, 63, 65, 75-77
Бородавки Батчсра	2, 7
Верруциформная эпидермодиспла- зия	2, 3, 5, 8—10, 12, 14, 15, 17, 19, 20-25, 37, 47, 50

310

Продолжение

Клинические прояв- ления	Тип вируса
Болезнь Боуэна	16, 34, 35, 55
Плоскоклеточный рак	5, 8, 14, 17, 20, 41, 47
Актинические ке- ратомы	36
Кератоа кантом а	В отдельных случаях обнаруживают 37
Меланома	В отдельных случаях обнаруживают 38
Образования на гениталиях
Остроконечные кондиломы	6, 11, 42, 44, 51, 54, 55, 69
Карцинома in situ	16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 40, 42, 43, 45, 51, 52, 56-59, 61, 62, 64, 66, 67-70
Анальная интра- эпитслиальная нсоплазия	16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 66, 69
Рак	6, 11, 16, 18, 31, 33, 35. 39, 45, 51, 52, 54, 56, 66, 69
Образования в ротоглотке
Папилломы	6, 7, 11, 32, 57, 72, 73
Фокальная эпите- лиальная гиперпла- зия	13, 32
Рак	2, 6, 11, 16, 18, 30

14.2. Эпидемиология ВПЧ-инфекции

Точных данных о распространенности бородавок у взрослых людей нет; из- вестно, что они встречаются пример- но у 10% детей и подростков. При этом пик заболеваемости приходится на возраст от 12 до 16 лет. По данным М. Cobb [13], в Англии от 10 до 25 % первичных больных обращались к дер- матологам именно по поводу борода- вок: в 70 % случаев регистрировались обыкновенные бородавки, в 24 % — подошвенные и в 3,5 % — плоские бо- родавки. Гораздо больше известно об эпидемиологии аногснитальных бо- родавок. В последнее десятилетие XX в. их выявляли клинически у 2 %

сексуально активных людей, а виру- соносителей, вероятно, было намного больше [12, 211. Максимальная забо- леваемость, обусловленная ВПЧ, на- блюдается в возрасте от 18 до 28 лет, однако и в старших группах в си- лу возрастных изменений иммуните- та и гормональной функции, которые благоприятствуют многим факторам канцерогенеза, возможны появление аногенитальных бородавок и клеточ- ная трансформация опухолевого харак- тера.

Заражение обычно происходит в ре- зультате тесного контакта с вирусом. Небольшие ссадины на коже облегча- ют внедрение ВПЧ и объясняют ло- кализацию бородавок на участках, наиболее подверженных микротравмам,прежде всего на кистях, коленях и подошвах.

Важными факторами заражения так- же являются количество частиц вируса на месте контакта, длительность экс- позиции на коже и иммунная реакция кожи на ВПЧ. Экспериментальные ра- боты по инокуляции показывают, что бородавки становятся видимыми через 1—6 мес.

Лучше изучены пути инфицирова- ния и продолжительность инкубаци- онного периода при аногенитальных бородавках. Так, по наблюдениям J. Oriel [38], из 97 человек, имевших контакт с ВПЧ-инфицированными, у 64 % через 9 мес развились аноге- нитальные бородавки; при этом инку- бационный период составлял в сред- нем 2,8 мес (от 3 нед до 8 мес). По данным A. De Jong и соавт. [15J, ин- кубационный период был больше — от 1 до 20 мес.

Некоторые исследователи полагают, что в большинстве случаев передача ВПЧ половым путем ведет к субкли- ническим симптомам инфекции и толь- ко в некоторых случаях сопровожда- ется образованием кондилом. Так, по данным М.А. Башмаковой и A.M. Ca- вичевой [1], при массовых обследова- ниях у 40—80 % женщин в генитали- ях выявляют ВПЧ того или иного типа. Однако клинические проявления

31

аногенитальных бородавок отмечены только у 1—3 %, субклиническое тече- ние — у 13—34 %. У женщин, у кото- рых ВПЧ длительно персистирует в шейке матки, по сравнению с теми, у которых этого вируса нет, выше (при- мерно в 65 раз) риск развития рака этого органа. Еще выше (в 130 раз) риск у женщин старше 30 лет, если они инфицированы ВПЧ высокого он- когенного риска, в первую очередь ВПЧ типов 16 и 18. При клинически подтвержденном раке шейки матки с помощью современных методов иссле- дования ВПЧ обнаруживают во всех случаях.

К сожалению, число случаев воз- никновения аногенитальных борода- вок растет и у детей. При этом реги- стрируется как контактный бытовой, так и половой путь заражения [14].