Глава 9

ПРИМЕНЕНИЕ БОТУЛИНИЧЕСКОГО ТОКСИНА А (БОТОКСА) В ДЕРМАТОКОСМЕТОЛОГИИ

С.Н. Ахтямов, Н.В. Голоден ко

Борьба с морщинами на лице являет- ся неотъемлемой частью дерматокос- метологии. Один из таких методов ос- нован на применении ботулиническо- го токсина A (Botulinum A Exotoxin, ВТХ-А; ботокс). По данным, опуб- ликованным в журнале Newsweek в 2001 г., ботокс в США использовали более чем 850 тыс. людей, а компания "Allergan", специализирующаяся на выпуске этого препарата, в 2001 г. продала его на сумму 310 млн долла- ров. Для сравнения: продажа виагры в 2001 г. принесла 1,5 млрд долларов.

Такое широкое применение ботокса можно объяснить тем, что препарат во многих случаях является альтернати- вой пластическим операциям, так как эффективно разглаживает морщины и достаточно прост в применении.

Превращение потенциально смер- тельного нейротоксина, каким являет- ся ВТХ-А, в "эликсир молодости" имеет необычную историю. Впервые специально приготовленный ВТХ-А в медицинской практике использовал в 1980 г. A.Scott [28] у больных с косо- глазием для устранения мышечного спазма. Позже препарат стали активно применять и в неврологии. Появление многочисленных исследований, дока- завших эффективность ботокса, при- вело к тому, что в 1989 г. Американ- ское управление по надзору за пище- выми и лекарственными препаратами (Food and Drug Adminisration — FDA) официально рекомендовала применять ботокс в офтальмологии и неврологии при косоглазии, блефароспазме, геми- фациальном парезе, а также при дру- гих заболеваниях, сопровождающихся гиперактивностью мышц (спастичес- кая кривошея, цервикальная дисто-

206

ния, ахалазия) [5, 10, 27, 28, 30]. Мно- гие офтальмологи и невропатологи по- сле проведения курса инъекций боток-са пациентам, лечившимся по поводу гемифациального пареза и блефаро-спазма, также отмечали любопытный побочный эффект: морщины вокруг глаз и в области лба разглаживались. Обнаружив такое действие ВТХ-А, с начала 90-х годов препарат стали ак-тивно использовать и дерматокосме- тологи для коррекции морщин на лице и воздействия на связки подкожной мышцы шеи, а также при асимметрии бровей, ладонном и аксиллярном ги- пергидрозе [16]. Тем не менее офици-ально для применения в косметичес- ких целях препарат был разрешен FDA только в 2002 г.

9.1. Действие ботулинического токсина А

Нейротоксины, продуцируемые грам- положительными анаэробными бакте- риямиClostridiumbotulinum, являютсянаиболее сильными токсинами из из- вестных человечеству. Различают 7 ботулинических токсинов: А, В, С, D, Е,FиG. Нервная система человекачувствительна только к токсинам: А, В, Е, F и G [25, 26].

Известно, что прием обсемененной бактериями С.botulinum пищи (чаще всего это консервированные продук- ты) может привести к ботулизму- заболеванию, нередко имеющему ле- тальный исход. В то же время в ме-дицинских целях, в частности в дер- матокосметологии, используются толь- ко высокоочищенные токсины с большим разведением, которые вызы-

О> БТХ-А /\ Легкая цепь (^^) Тяжелая цепь

£J} Синаптотагмин (рецептор ВТХ)

\/ Синтаксин

^2) Антитела при миастении

_<А_> Синаптосомально-ассоциированный \Л протеин (SNAP)

VV Везикулоассоциированный мембранный протеин (VAMP)

\^) Ацетилхолин (АХ)

Рис. 9.1. Холинергическая нейротрансмиссия и механизм действия ботокса. Объяснение в тексте.

вают временный паралич поперечно- полосатой мускулатуры в области вве- дения и не приводят к летальному исходу.

Эффект ВТХ-Д объясняется инги- бированием высвобождения ацетилхо- лина из пресинаптического нейрона нервно-мышечного соединения. Этот механизм реализуется в три этапа

(рис. 9.1). На первом этапе происходит присоединение ВТХ-А к пресинапти- ческому холинергическому рецепто- ру — белку синаптотагмину, способно- му связать ВТХ-А, В и Е. На втором этапе ВТХ-А вовлекается в биохими- ческие процессы в клетке через рецеп- торно-опосредованный эндоцитоз. Тя- желая цепь ВТХ-А связывается с об-

207

разовавшимся ионным каналом, а его легкая цепь переходит из эндосомы в цитоплазму нейрона. Третий этап — нервно-мышечная блокада. В пределах синапса белковые изоформы образуют сложную платформу, необходимую для накопления и высвобождения ацетил- холиновых везикул через клеточную мембрану [1, 12, 18—20]. Такие бел- ковые изоформы представлены вези- кулоассоциированными мембранными протеинами (VAMP; синаптобревин), синаптически-ассоциированными бел- ками (SNAP-25) и синтаксинами. Та- ким образом, находясь внутри клетки в цитоплазме, ВТХ-А нарушает дея- тельность белков, необходимых для высвобождения ацетилхолина.

In vitro связывание токсина с нейро- ном происходит в течение 32—64 мин. За это время из места введения дей- ствие токсина может распространить- ся на соседние участки, после чего он стабильно связывается.

Активность ботокса измеряют в меж- дународных единицах биологической активности: International Units (1U), единицах действия (ЕД) или так на- зываемых мышиных единицах (mouse enits — m. u.). 1 ЕД токсина чрезвы- чайно мала — всего 3 10' молекул, но тем не менее ее достаточно, чтобы вызвать гибель 50 % лабораторных мышей при интраперитонеальном вве- дении. В настоящей главе приведены единицы активности, рассчитанные только для ботокса, и они не могут быть сопоставлены с единицами био- логической активности других препа- ратов ботулинических токсинов.

Чем большая доза токсина будет введена, тем быстрее наступит эффект паралича. В малых дозах препарат сра- зу не действует, его эффект проявля- ется только через 1—2 нед. При вве- дении средних доз ботокса первые проявления клинического действия наблюдают через 24—72 ч, а макси- мальный эффект — только через 2 нед после инъекции. При использовании больших доз препарата клинический эффект в некоторых случаях отмечают уже через 6 ч после его введения.

ВТХ-А обладает иммуногенной ак- тивностью. Являясь по сути анатокси- ном, он обусловливает выработку ан- тител как у людей, по роду профессии имеющих дело с этим токсином, так и у животных, предназначенных для производства сыворотки, содержащейантитела к токсину. У пациентов с наличием таких антител введение ток- сина не вызывает никакой реакции. Главным образом это относится к больным с неврологической симпто- матикой, получающим лечение боток- сом в дозах от 100 до 200 ЕД и более на курс. У 10—20 % таких пациентов через разное время развиваются анти- тела к ВТХ-А. Поэтому в настоящее время в качестве альтернативы ВТХ-Аисследуют новые токсины ВТХ-В и BTX-F, у которых не отмечается пере- крестной иммунной реактивности.

Токсичность. Молекула ВТХ-А яв- ляется чрезвычайно активной, но в низких разведениях, необходимых для клинического использования, она не- стабильна. Определение биологичес- кой активности и токсичности у мы- шей является стандартной процедурой при производстве ВТХ-А. Подготов- ленный соответствующим образом пре-парат вводят мышам интраперитоне- ально и затем оценивают присутствие специфического нейротоксина в об- разце. В качестве биологической мо- дели используют самок мышей линии Swiss-Webster массой 18—22 г. Несмот- ря на прямой характер такой пробы, результаты проведенного разными спо- собами тестирования ВТХ-А показы- вают неодинаковую биологическуюактивность. Прежде всего это касает- ся двух препаратов ВТХ-А, разре- шенных к применению в России, - ботокса и диспорта, производимых разными фирмами в США и Великоб- ритании.

Использование ботокса у приматов показало, что при экстраполяции ре- зультатов на людей LD50 для человека приблизительно должна составлять 40 ЕД на 1 кг массы тела при систе- матическом (12—14 раз) введении этого токсина. При пероральном при-

208

еме ботокса его доза должна быть еще выше. В среднем для разглаживания морщин обычно используют 20 ЕД ботокса, а следовательно, даже теоре- тически это количество не может при- вести к гибели человека.

Препараты ВТХ-А. В России к кли- ническому применению разрешено 2 препарата ВТХ-А: ботокс ("Allergan Inc", Irvine, США) и диспорт ("Spey- wood Pharmaceuticals", Maidenhead, Великобритания).

В стерильном флаконе содержится 100 ЕД ботулинического токсина А, 0,5 мг человеческого альбумина и 0,9 мг хлорида натрия [4]. Ботокс необ- ходимо хранить в холодильнике при температуре от 2 до 4 °С. Обычно срок хранения составляет 1 мес или немно- го больше (дату истечения срока ис- пользования указывают в инструкции к применению препарата). По ин- струкции FDA, открытый флакон дол- жен быть использован в течение 4 ч, так как хранение может повлиять на биологические эффекты ботокса. В ря- де работ этот вопрос исследован до- статочно подробно. Так, М. Garland, Н. Hoffman [15] показали, что при комнатной температуре приготовлен- ный раствор ботокса не терял биоло- гической активности в течение 6 ч, а через 12 ч его активность снижалась на 44%. Повторное замораживание ботокса после разведения в физиоло- гическом растворе и хранения в тече- ние 1—2 нед приводило к снижению биологической активности на 70 %. N. Lowe [24] также отметил снижение на 50 % эффективности разглажива- ния морщин на лице разведенным бо- токсом, хранившимся в течение 1 нед. В то же время в другом исследовании A. Garcia и J. Fulton [14] показали, что токсин, разведенный из расчета 10 ЕД на 1 мл за 30 дней до инъекции, давал хороший клинический эффект разглаживания морщин на лице, эк- вивалентный инъекциям свежеприго- товленного раствора ботокса.

Несмотря на то что пока не выра- ботаны стандартные рекомендации по хранению ботокса, большинство кли-

ницистов не замораживают его более чем на 1 нед; оптимальным считают замораживание менее чем на 24 ч.

Диспорт отличается от ботокса хи- мической и биологической активнос- тью, так как его изготавливают по другой технологии. Поэтому дозы пре- парата, необходимые для достижения эквивалентного клинического эффек- та, в 3—4 раза больше, чем у ботокса. К тому же диспорт обеспечивает более сильную блокаду и придает большую неподвижность, что желательно при гипертрофированных мышцах, но в то же время создает больший риск по- бочных эффектов. В одном флаконе диспорта содержится 500 ЕД токсина. Кроме того, в отличие от ботокса его можно хранить при комнатной темпе- ратуре.

Клиническое применение ВТХ-А. Не- смотря на простоту использования и безопасность ВТХ-А, обязательно сле- дует получить согласие пациента до лечения. Перед процедурой необходи- мо проинформировать пациента как о достоинствах препарата, так и о воз- можных побочных эффектах терапии и взять расписку о согласии на про- цедуру. Важно, чтобы врач в доступ- ной форме объяснил пациенту меха- низм действия токсина, возможную задержку начала действия и неизбеж- ное исчезновение клинического эф- фекта со временем.

Абсолютным противопоказанием к применению ВТХ-А являются бере- менность, лактация, возраст до 12 лет и алкоголизм. Других противопоказа- ний практически нет, а большинст- во нежелательных эффектов лечения связано с клиническим действием ток- сина.

Дозы ВТХ-А. Клинический эффект ВТХ-А зависит от концентрации, мес- та введения и объема раствора. Кон- центрация раствора ботокса, исполь- зуемая для разглаживания морщин, варьирует достаточно широко — от 5 до 100 ЕД в 1 мл. При этом объемы вводимого препарата также значитель- но различаются — от 0,025 до 1,0 мл. Обычно объем и концентрация боток-

14 — 7590. Ахтямов

209

са прямо зависят от количества, глу- бины и локализации морщин на лице, а также от объема ноддежашей мыш- цы. Мсследуя взаимосвязь между до- зой, объемом препарата и площадью воздействия, С. Borodic и соавт. [2] показали в эксперименте на длинной мышце спины кроликов, что распро- странение паралича мышцы прямо за- висит от введенной в нее дозы и объема ботокса. Одна инъекция боток- са в разведении 100 ЕД на 1 мл спо- собствовала распространению дейст- вия токсина на 4,5 см. Другие авторы [29], используя переднюю большебер- цовую мышцу крыс, отметили, что паралич мышцы зависел в большей степени от введенной дозы ботокса, чем от объема. Производя инъекции ВТХ-А в "гусиные лапки" в суммар- ных дозах от 6 до 15 ЕД в 3 точки, A. Carruthers и J. Carruthers [7] отме- тили распространение токсина от точ- ки введения не менее чем на 1 см.

В целом более высокая концентра- ция ботокса (100 ЕД в 1 мл) способ- ствует длительному клиническому эф- фекту и менее опасна с точки зрения побочных эффектов, но требует боль- шей точности введения. Низкие кон- центрации (5—25 ЕД в 1 мл) обуслов- ливают и более равномерное распро- странение токсина, создавая легкий эффект разглаживания кожи, но на меньший срок.

9.2. Введение ботокса

в область над переносицей

Вертикальные складки между бровя- ми — межбровные (глабеллярные) мор- щины — отражают чувство гнева, бес- покойства, волнения и страха, т.е. в основном отрицательные эмоции. У большинства людей такие морщины часто являются следствием привычки хмуриться при концентрации внима- ния, а иногда даже во время сна. Па- ралич межбровных морщин, индуци- рованный ботоксом, устраняет эту привычку. Кроме того, такая процеду- ра уменьшает чувство напряженности

лба, испытываемое многими из этих людей. У других пациентов морщины •в межбровном пространстве >лоту\ то- явмтъся без всякой связи с отрица- тельными эмоциями, а за счет своеоб- разной мимики лица, подобной взгля- ду "широко открытыми глазами", про- тивостоящему действию мышц в цент- ре лба [13, 31].

Анатомия глабеллярной области до- статочно сложна (рис. 9.2), так как в этом районе мышцы сильно перепле- тены друг с другом. Медиальные во-локна лобных мышц поднимают ме- диальные части бровей. В их опуска- нии задействуются мышца, сморщи- вающая бровь, мышца, опускающая бровь, орбитальная часть круговой мышцы глаза и мышца гордецов. Ак-тивная деятельность этих мышц в большей мере отвечает за появлениеморщин гнева, чем работа одной мышцы, сморщивающей бровь. Учи- тывая силу мышц в этой области, для их расслабления необходимы болеевысокие дозы ботокса. Паралич мышц, ответственных за опущение медиаль- ной части бровей, уменьшает верти- кальные глабеллярные морщины и го- ризонтальные морщины у корня носа и одновременно способствует подъемумедиальной части брови.

Строение и функционирование мышц индивидуальны, поэтому до на- чала процедуры следует попросить па- циента нахмуриться, чтобы правильноспланировать введение токсина.

Техника проведения процедуры. Для удобства посадите пациента в кресло так, чтобы его голова и подбородок были слегка опущены, и обработайте кожу тампоном, смоченным спиртом или любым дезинфицирующим рас- твором. Затем обследуйте глабелляр- ную область и положение бровей. Они могут иметь вид дуги (по женскому типу) или быть горизонтальными (по мужскому типу). Попытайтесь устано- вить, имеется ли опущение бровей (пересекают ли они край орбиты) и отмечается ли их асимметрия. Кроме осмотра, желательно сделать две фо- тографии, когда пациент хмурится и

210

Рис. 9.2. Мимические мышцы лица.

I — надчерепной апоневроз; 2 — лобное брюшко затылочно-лобной мышцы; 3 — мышца, смор- щивающая бровь; 4 — мышца гордецов; 5 — круговая мышца глаза; 6 — круговая мышца глаза в области века; 7 — височно-тсменная мышца; 8 — носовая мышца; 9 — мышца, поднимающая верхнюю губу; 10 — мышца, поднимающая верхнюю губу и крыло носа; 11 — малая скуловая мышца; 12 — большая скуловая мышца; 13, 22 — околоушный проток; 14 — мышца, поднимаю- щая угол рта; 15 — щечная мышца; 16 — жевательная мышца; 17 — круговая мышца рта; 18 — мышца, опускающая нижнюю губу; 19 —мышца, опускающая угол рта; 20 — подбородочная мышца; 21 — мышца, опускающая перегородку носа; 23 — мышца смеха; 24 — мышца, опус- кающая бровь.

когда он спокоен. Для того чтобы более качественно и быстро провести процедуру, предварительно водораст- воримым маркером можно отметить точки введения ботокса (рис. 9.3). Следует иметь в виду, что эти участкидостаточно хорошо васкуляризованы проходящими латерально от участка введения надблоковыми сосудами. При кровоточивости, встречающейся довольно часто, прикладывают там- пон, смоченный в 3 % растворе пере- киси водорода. Для введения в глабел- лярную область используют разведе- ние токсина 25 ЕД в 0,5 мл. При та- ком разведении 1 ЕД препарата при-

ходится на каждые 0,02 мл раствора. На шприц надевают тонкую иглу (№ 30).

Иглу вводят в участок выше карун- кула внутреннего угла глазной щели. Введение токсина выше надглазнич- ного гребня производят при любом положении брови. Шприц располага- ют слегка вниз и под углом. В эту точку вводят от 3 до 5 ЕД ботокса (рис. 9.4).

Затем иглу вынимают и вводят вновь таким образом, чтобы ее кончик был по крайней мере на 1 см выше предыдущего участка. В этом положе- нии круговая мышца глаза расположе-

21

Рис. 9.3. Точки введения токсина.

а — при расположении бровей по женскому типу; б — при расположении бровей по мужскому

типу.

Рис. 9.4. Введение ботокса в мышцу, смор- щивающую лоб. а — вид сбоку; б — вид спереди.

на поверхностно, поэтому и введение следует проводить поверхностно. Вво- дят от 4 до 5 ЕД ботокса (рис. 9.5), затем процедуру повторяют на проти- воположной стороне. От 3 до 5 ЕД инъецируют в мышцу гордецов в сред- ней точке ниже линии, соединяющей брови, и выше точки, находящейся на пересечении линий, соединяющих ме-

диальную часть брови с противопо- ложным внутренним углом глазной щели (рис. 9.6).

На конечном этапе процедуры мно- гим пациентам, особенно с горизон- тальным расположением бровей, вво- дят от 2 до 5 ЕД ботокса в точку, расположенную на 1 см выше края глазницы по линии, проходящей по середине зрачка (рис. 9.7), для пара- лича хвостовой части мышцы, смор- щивающей бровь, и височной части круговой мышцы глаза.

После проведения процедуры паци- ента просят посидеть в течение не- скольких минут, пока врач оцениваетпроведенную работу, и мягко вытира- ют капельки крови, оставшиеся после инъекции, одновременно слегка мас- сируя места введения, к которым за- тем прикладывают пакеты со льдом. Пациенту рекомендуют прийти через 4—6 нед для того, чтобы оценить эф-фективность процедуры. За это время эффект коррекции станет наиболее за- метным.

Хорошие результаты обычно удает- ся получить у людей с глубокими гла-беллярными морщинами, которые по- сле нескольких процедур, проведен- ных с интервалами 3 мес, перестают хмуриться в течение года или дольше [9].

В корректирующих инъекциях обыч- но нет необходимости. Тем не менее, если такая необходимость возникает, то их не следует производить ранее чем через 4 нед из-за возможного стимулирования образования антител.

212

Рис. 9.7. Место инъекции вдоль линии, проходящей через середину зрачка над бро- вью.

Рис. 9.5. Введение ботокса в круговую мыш- цу глаза над медиальной частью брови. а — вид сбоку; б — вид спереди.

Рис. 9.6. Введение ботокса в мышцу горде- цов. Стрелкой указано место введения токсина.

В своих исследованиях A. Carruthers и соавт. [11] сравнивали эффектив- ность и безопасность дозы ботокса (20, 40, 60 и 80 ЕД), которую вводили мужчинам с выраженными глабелляр- ными морщинами. Инъекции делали в 7 точек: 20 % от общей дозы вводили

в мышцу гордецов, 15 % — в каж- дую мышцу, сморщивающую бровь, и 50 % — в 4 точки круговой мышцы глаза (по 15 % в каждую из двух точек выше медиального угла глаза и по 10 % в каждую из двух точек выше линии, проходящей по середине зрач- ка). Полученные данные свидетельст- вуют о прямой зависимости разглажи- вающего эффекта от дозы ботокса.

Осложнения терапии ботоксом мож- но разделить на связанные и не свя- занные с действием токсина. Ослож- нения, не связанные с действием ток- сина, например боль во время инъек- ции, головная боль в течение несколь- ких часов (реже 1—2 дней) и паресте- зии на месте введения, не имеют боль- шого значения. Какие-либо сущест- венные осложнения, связанные с сис- темным эффектом токсина, встреча- ются крайне редко. После проведения приблизительно 10 000 инъекций бо- токса по косметическим показаниям за более чем 13-летний период прак- тики при использовании препарата в дозах от 2,5 до 100 ЕД на процедуру (в среднем 25 ЕД), A. Carruthers и J. Carruthers [7, 8] ни разу не отметили ни системных побочных эффектов, ни развития резистентности к ботоксу. Невропатологи, применяющие более 100 ЕД на процедуру, отмечают, что у значительной части пациентов раз-

213

Рис. 9.8. Опасные точки «ведения ботокса. 1 —лобная область; 2 — центр глабеллы; 3 — край глазницы.

вивается резистентность к токсину, связанная с появлением антител. Они также сообщают о редких аллергичес- ких проявлениях в виде высыпаний на коже. В косметологической практике такие реакции возможны, но только при использовании чрезвычайно вы- соких доз токсина. И наконец, по- скольку токсин очень сильно разводят и способ его введения рассчитывают, ожидать каких-либо серьезных побоч- ных эффектов, даже если токсин слу- чайно был введен внутривенно и по- пал в сосуды сетчатки, не приходится. Действительно, в доступной нам ли- тературе подобных сведений нет. В редких случаях у отдельных паци- ентов наблюдали врожденную резис- тентность к ботоксу.

Тем не менее при проведении инъ- екций ботокса в глабеллярную область иногда могут развиться фронтальный птоз и диплопия. Фронтальный птоз возникает вследствие опущения меди- альной части брови и уплощения ее средней части. Поэтому одновременно вводить ботокс в лобную область и в центр глабеллы нежелательно (рис. 9.8). При необходимости можно сделать инъекцию вначале в глабеллярную об- ласть, а затем, через 2—4 нед, в лоб- ную, при условии что к этому времени не будет опущения брови. Диплопию может спровоцировать парез внутрен- ней прямой мышцы, который разви- вается вследствие инъекции ботокса слишком низко по краю глазницы.

Чтобы избежать побочных эффек- тов, придерживаются следующих пра-

вил. Во-первых, следует использовать небольшие объемы разведенного ток- сина. Во-вторых, необходимо точно вводить иглу в точку, расположенную на 1 см выше центра брови, направляя ее при этом вверх и горизонтально. В-третьих, токсин следует вводитьмедленно. В-четвертых, после проце- дуры не следует производить никаких физиотерапевтических процедур. Раз- вития диплопии, эктропиона и опу- щения латеральной области нижних век также можно избежать, если вво-дить токсин в точки, удаленные не менее чем на 1 см от края глазницы.

9.3. Введение ботокса в периорбитальные морщины

Появление морщин в периорбиталь- '■. ной области связано с работой мими- ческих мышц лица, а также со старе- нием кожи. Одними из первых на этом участке возникают морщины, проходящие латерально от наружных уголков глаз, — так называемые гуси-ные лапки. Расслабление мышц, ле- жащих под "гусиными лапками", спо- собствует разглаживанию не только этих, но и других морщин, находя- щихся в периорбитальной зоне.

Анатомия. Мышцы, ответственные за мимику в латеральной периорби- тальной области лица, являются более прямыми и открытыми, чем в меди- альной части бровей.

Основная функция круговой мыш- цы глаза заключается в том, чтобы открывать и закрывать веки. Естест- венно, что ее активная деятельность также приводит и к образованию мор- щин — "гусиных лапок". Индивиду- альные различия в строении и функ- ционировании круговой мышцы глаза обусловливают разную топографию "гусиных лапок" (рис. 9.9).

Так как круговая мышца глаза рас- полагается относительно поверхност- но, инъекцию ботокса производят прямо в дермальное или субдермаль- ное пространство вдоль наружной гра-

214

ницы орбиты на 1,5 см в сторону от латерального угла глаза. Это поможетограничить распространение токсина на соседние мышцы. В противном слу- чае может развиться птоз век. Иссле- дования С. Borodic и соавт. [3] пока- зывают, что нервно-мышечные ком- плексы распределены в круговой мышце глаз диффузно. Поэтому для ее оптимального расслабления (пара- лизация) необходимо произвести инъ- екции не в одну, а несколько разных точек с эквивалентной дозой токсина.

Техника проведения процедуры. "Гу- синые лапки" у некоторых людей мо- гут располагаться по центру средней линии латерального угла глаза, в то время как у других они находятся выше или ниже этой линии. Для того чтобы определить это точно, пациента просят улыбнуться как можно шире.

Для работы на этих участках дозы ботокса варьируют от 6 до 15 ЕД, а разведения от 100 до 5 ЕД/мл. Подо- бранную дозировку делят на равные части (от 2 до 5 ME на участок). Чаще всего вначале применяют 6 ЕД на од- ну сторону (при разведении от 50 до 100 МЕ/мл), затем дозу увеличивают до 15 ME в зависимости от выражен- ности и продолжительности эффекта. Первую инъекцию производят по центру "гусиных лапок", приблизи- тельно на 1,5 см латеральнее наружной границы глазницы, а две другие — на 1—1,5см выше и ниже первой.

Осложнения. Введение ботокса в ла-теральные периорбитальные участки достаточно безопасно для пациентов, и осложнения встречаются очень ред- ко. Кроме того, инъекции в периор- битальную область менее болезненны, чем в глабеллярную область. В то же время следует помнить, что кожа на этих участках очень тонкая, кровенос- ные сосуды расположены поверхност- но, при их повреждении остаются ге- матомы.

При введении ботокса в периорби- тальные области могут возникнуть две основные проблемы. Первая связана с дефектами, на которые ранее пациент не обращал внимания, но которые

Рис. 9.9. Расположение "гусиных лапок" относительно латерального угла глаза.

становятся явными после разглажива- ния "гусиных лапок". Это еще раз подчеркивает важность наличия фото- графии пациента до проведения про- цедуры. A. Carruthers и соавт. [6] со- ветуют фотографировать пациента так, чтобы в кадр попадала и периоральная область. Другая проблема заключается в том, что у некоторых людей круговая мышца глаза участвует в подтягивании кожи латеральной части периорби- тальной области. Расслабление этих мышц позволяет несколько подтянуть кожу ниже латеральной части нижних век. Тем не менее более качественная коррекция осуществляется только хи- рургическим способом.

Для того чтобы избежать пареза внешней прямой мышцы и диплопии, при введении ботокса в точки 1 и 2 (рис. 9.10), не следует слишком откло- нять иглу внутрь или брать слишком большой объем токсина. В то же время

215

Рис. 9.10. Точки инъекций в периорбиталь- ной области. Объяснение в тексте.

инъекция в точку 1, произведенная слишком высоко, может привести к птозу. М. Keen и соавт. [23] после введения ботокса отметили небольшое свисание латерального края нижнего века у 5 % пациентов. Инъекция в точку 3, сделанная слишком низко, или значительный объем ботокса мо- гут привести к парезу малой скуловой мышцы и спровоцировать опущение носогубной складки.

Дополнительные процедуры. Приме- нение ботокса является только частью комплекса процедур по омоложению кожи лица. Поэтому дополнительно можно посоветовать пациентам еже- дневно использовать ретиноиды или а-гидроксикислоты. Это имеет особое значение для разглаживания "гусиных лапок" даже без инъекций ботокса. При выраженных периорбитальных морщинах могут потребоваться и дру- гие более действенные методы — сред- ний или глубокий химический пилинг, лазерная или механическая дермабра- зия. Комбинация ботокса с этими про- цедурами дает превосходный резуль- тат. Это объясняется расслаблением глазных мышц под действием ботокса и активным синтезом дермального коллагена, стимулированным хими- ческим пилингом или лазерной дер- мабразией. В реэпителизированной ко-

216

же в течение определенного времени не образуется складок, благодаря чему отмечается существенный разглажи- вающий эффект.

Дополнительные хирургические ме- тоды коррекции периорбитальных мор- щин включают верхнюю и нижнюю блефаропластику, а также латеральную пластику уголков глаз.

9.4. Введение ботокса в горизонтальные морщины лба

Коррекция морщин лба требует осо- бого внимания в связи с возможнос- тью развития птоза бровей, что явля- ется существенной проблемой, возни- кающей при чрезмерном параличе мышц лба. В этом случае паралич мышц может привести к опущению брови и прикрытию глаза, что прида- ет человеку болезненный вид. Поэто- му при выполнении коррекции гори- зонтальных морщин важно не затро- нуть часть функционально активных мышц, поднимающих брови.

Анатомия. На лбу располагается большая часть лобного брюшка заты- лочно-лобной мышцы, вверху перехо- дящая в надчерепной апоневроз, а внизу достигающая бровей и способ- ствующая их подниманию. Собствен- но активная деятельность этой мышцы в большей мере и приводит к образо- ванию горизонтальных морщин на лбу. Так как лобная мышца занимает практически все лобное пространство, для ее расслабления требуется не- сколько инъекций ботокса. Следует также иметь в виду, что медиальные волокна этой мышцы больше подвер- жены фиброзу, чем латеральные, поэ- тому для их расслабления требуются большие дозы токсина. Особую осто- рожность необходимо соблюдать при введении ботокса в нижнюю часть лобной мышцы, ответственной за дви- жения латеральных участков бровей. Передозировка токсина может привес- ти к птозу бровей.

Техника проведения процедуры. Преж-

Рис. 9.11. Линейная техника введения бо- токса.

де всего следует установить, имеет ли пациент одну или две глубокие гори- зонтальные морщины на лбу или они многочисленные и проходят верти- кально. В первом случае морщиныtмогут быть скорректированы прибли- зительно 10—15MEботокса, вводи- мого по 1MEпо обеим сторонам морщины с шагом 1—2 см (рис. 9.11). Эта техника применения токсина мяг- ко расслабляет мышцы лба, но вве- денный препарат находится по край- ней мере на 1 см выше брови, что¹уменьшает вероятность развития пто- за. Во втором случае (у пациентов со множественными морщинами) цель коррекции — функционально рассла- бить мышцы лба и таким образом добиться разглаживающего эффекта.

М. Keen и соавт. [22, 23] производят инъекции в 16 участков, используя всего 20 ME токсина в разведении от 2,5 до 5 МЕ/мл. A. Garcia и J. Fulton [14] вводят от 6 до 8 ME токсина в бровь в разведении 10 МЕ/мл. Они производят инъекцию на участке выше латеральной и средней части брови, но не выше 1 см от брови. Наконец, R. Glogau [17] нашел изящное реше- ние проблемы, заключающееся в том, что вначале на каждой стороне лба отмечают точки по линиям, идущим от переносицы до границ линии волос, находящихся в районе перехода лба в височную часть (рис. 9.12). В эти точ- ки с шагом 1—2 см вводят от 15 до 20 ME токсина. Теоретически такое введение позволяет сдерживать функ- циональную активность мышц лба в верхней точке центра брови и выше латеральной части брови. Тем не ме- нее следует помнить, что токсин мо- жет распространяться по отдельным мышцам на значительные расстояния.

У женщин с тонкими мышцами тех- ника введения ботокса, описанная R. Glogau [17], может парализовать все мышцы лба, тогда как у мужчин вве- денной дозы токсина может быть не- достаточно. Дополнительное же введе- ние ботокса при использовании этой технологии может вызвать серьезные побочные эффекты. Поэтому при вы-

Рис. 9.12. Техника введения ботокса в гори- зонтальные морщины лба по R. Glogau [17].

полнении процедур в области лба луч- ше ввести меньше токсина, чем пере- дозировать его.

Во время выполнения этой проце- дуры наиболее существенным ослож- нением является птоз бровей.

9.5. Введение ботокса в другие участки тела

Подкожная мышца шеи. При сильном волнении у некоторых людей стано- вится заметной подкожная мышца шеи. Кроме того, ее состояние отра- жает возраст пациента. Некоторые ав- торы [211 производят коррекцию свя- зок подкожной мышцы шеи путем вве- дения 15 ЕД токсина на одну связку: 3 инъекции по 5 ЕД, равномерно рас- пределенные вдоль связки (рис. 9.13). Тем не менее, по мнению большинства дерматохирургов, при чрезмерно дряб- лой коже на шее препарат менее эф- фективен, чем ретидэктомия (устране- ние морщин оперативным путем).

Нос. Некоторых людей беспоко- ит неспровоцированное "раздувание"

217

Рис. 9.13. Точки инъекций в подкожную мышцу шеи.

крыльев носа. В этом случае вводят по 5 ЕД токсина в крылья носа.

Подбородочная мышца. Большинст- во людей имеют гладкий выпуклый подбородок, и только у некоторых в центре подбородка образуется глубо- кая ямка. Для коррекции в центр ямки вводят от 5 до 10 ME токсина. Про- цедура требует осторожности, так как передозировка препарата может при- вести к искривлению контура рта.

В заключение следует отметить, что, по мнению многих авторов (8, 16, 21], от инъекций токсина в регионы, рас- положенные вокруг рта, лучше воздер- жаться из-за опасности развития асим- метрии лица и контура рта.

Терапия ботоксом ограниченного ги- пергидроза. Гипергидроз — повышенное потоотделение — одно из проявлений вегетососудистой дистопии. Консерва- тивное лечение с системным приме- нением различных препаратов и использованием наружных вяжущих средств (формидрон, формагель и др.) не всегда помогает. Эндоскопическая трансторакальная симпатэктомия, вы- полняемая под общей анестезией, ра- дикально решает эту проблему, но чре- вата тяжелыми осложнениями — пнев- мотораксом и последствиями общей анестезии. В последнее время появи-

лись сообщения о длительном (до 1 го- да) эффекте ВТХ-А в лечении ладон- но-подошвенного и аксиллярного ги- пергидроза [6, 7, 17], причем терапев- тическое действие токсина начинаетсяуже через 48 ч.

Перед проведением процедуры про- водят йодно-крахмальный тест, харак- теризующий активность потовых же- лез и площадь участка повышенного потоотделения. В связи с болезненнос- тью подкожного введения ВТХ-А в область ладоней за 30 мин до проце- дуры выполняют регионарную анесте- зию, блокируя локтевой и срединный нервы на уровне запястий. В зависи- мости от активности потовых желез визуально область кожи с гипергидро-зом разделяют на произвольные квад- раты (1 см²). В области ладоней и подошв количество инъецируемых то- чек может достигать 50, в аксилляр- ной — 30—40. Инъекции производят иглой № 30 субэпидермально в центр квадрата (по 2 ЕД в 0,1 мл).

В заключение следует отметить, что единого стандарта применения ВТХ-А не существует; метод применяется су- губо индивидуально и с учетом мно-жества факторов: активности и распо- ложения мышц, особенностей иммун- ной системы пациента, а также харак- теристик токсина. Поэтому по мере накопления опыта у врача будут воз- никать новые, свои варианты исполь- зования токсина для коррекции кос- метических дефектов.

ТЕСТЫ

1.Укажите ботулинический токсин, к которому нечувствительна нервнаясистема человека:

а)БТХ-А;

б)БТХ-В;

в)БТХ-С;

г)БТХ-Е;

д)БТХ-F.

2.Укажите наиболее опасные побоч- ные эффекты БТХ-А при введении в глабеллярную область:

а)головная боль;

б)птоз;

в)парестезия на месте инъекции;

218

г) диплопия;

д) образование антител к БТХ-А.

3. Укажите общую дозу БТХ-А, рекомен- дованную для коррекции "гусиных ла- пок":

а) до 5 ME;

б) 6-15 ME;

в) 16-20 ME;

г) 21-30 ME;

д) более 30 ME.

4. Укажите участки, в которые реко- мендуется вводить БТХ-А:

а) лоб;

б) надпереносица;

в) крылья носа;

г) периоральная область;

д) подкожная мышца шеи.

5. Укажите заболевание, при котором противопоказан БТХ-А:

а) спастическая кривошея;

б) цервикальная дистония;

в) ограниченный ладонный гипер гидроз;

г) блефароспазм;

д) алкоголизм.

Правильные ответы: 1в; 26,г; 36; 4г; 5д.

СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ

1. Booij L.H. Neuromuscular transmission and its pharmacological blockade. Part 1: neuromuscular transmission and general aspects of its blockade // Pharm. World Sci. - 1997.-Vol. 19.-P. 1-12.

2. Borodic C.E., Cheney M., McKenna M. Contralateral injections of botulinum A toxin for the treatment of hemifacial spasm to achieve increased facial symmetry // Plast. Reconstr. Surg. — 1992. — Vol. 90. — P. 972-977.

3. Borodic C.E., Ferrante R., Pearce L.B. Histologic assessment of dose-related dif- fusion and muscle fiber response after the- rapeutic botulinum A toxin injections // Mov. Disord. — 1994. — Vol. 9. - P. 31- 39.

4. Botox package insert. — Irvine, Calif: Al- lergan lnc, 1995.

5. Brin M.F. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology // Muscle Nerve Suppl. — 1997. — Vol. 6 (Suppl.). - P. 146—168.

6. Carmthers A., Kiene K., Carruthers J. Bo- tulinum A exotoxin use in clinical derma- tology // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1996. - Vol. 34. — P. 788—797.

7. Carruthers A., Carruthers J. Cosmetic uses of botulinum toxin // Cosmetic surgery of the skin / Eds W.P. Coleman, W. Hanke, T. Alt. - New York: Mosby Year Book, 1997. - P. 231—235.

8. Carruthers J., Carruthers A. Cosmetic uses of botulinum A exotoxin // Adv. Derma- tol. - 1996. — Vol. 12. - P. 280-303.

9. Carruthers J.D.A., Carruthers J.A. Treat- ment of glabellar frown lines with C. botulinum-A exotoxin // J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1992. - Vol. 18. - P. 17- 21.

10. Carruthers A., Carruthers J. Clinical indi- cations and injection technique for the cosmetic use of botulinum A exotoxin // Dermatol. Surg. — 1998. — Vol. 24. - P. 1189—1194.

11. Carruthers J.D.A., Carruthers J.A., Alain J. Botulinum toxin type A treating glabellar lines in men: a dose-rancing study // Ann. Dermatol. Venercol. — 2002. — Vol. 129.-P. Is45.

12. Coffield J.A., Bakry N., Zhang R.D. et a!. In vitro characterization of botulinum toxin types A, C, and D action on human tissues: combined clectrophysiologic, phar- macologic, and molecular biologic ap- proaches // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1997.-Vol. 280. - P. 1489-1498.

13. Frankel A.S., Kamer F.M. Chemical browlift // Arch. Otolaringol. Head Neck Surg. — 1998. — Vol. 124. — P 321 — 323.

14. Garcia A., Fulton J.E. Cosmetic dencr- vation of the muscles of facial expressi- on with botulinum toxin // J. Derma- tol. Surg. — 1996. - Vol. 22. - P. 39- 43.

15. Garland M.G., Hoffman И.Т. Crystalline preparation of botulinum toxin type A (Botox): degradation in potency with sto- rage // Otolaringol. Head Neck Surg. — 1993.— Vol. 108.— P. 135-140.

16. Garner W. Review of the use of botulinum toxin for estethic improvement // Ann. Plast. Surg. -1996.-Vol. 36. - P. 36- 192.

17. Glogau R.G. Botulinum A neurotoxin for axillary hyperhidrosis: no sweat Botox // Dermatol. Surg. — 1998. - Vol. 24. - P. 817—819.

18. Guyuron В., Huddleston S.W. Aestetic in- dications for botulinum toxin injection // Plast. Reconstr. Surg. - 1994. - Vol. 93. -P. 913—918.

19. Huang W., Foster J.A, Rogachefsky A.S. Pharmacology of botulinum toxin // J. Amer. Acad. Dermatol. — 2000. — Vol. 43. — P. 249-259.

219

20. Huttner W.B. Cell biology. Snappy exo- toxins // Nature. — 1993. - Vol. 365. - P. 104—105.

21. Kane M.A. Nonsurgical treatment of pla- tysmal bands with injection of botuli- iium toxin A //Plast. Reconstr. Surg. — 1999. — Vol. 103. — P. 656—663.

22. Keen M., BlitzerA., Aviv J. et al. Botulinum toxin A for hyperkinetic facial lines: results of double-blind, placebo-controlled stu- dy // Plast. Reconstr. Surg. - 1994. - Vol. 94. — P. 94—99.

23. Keen M., Kopelman J.E., Aviv J.E. et al. Botulinum toxin: a novel method to remove pcriorbital wrinkles // Facial Plast. Surg. — 1994. — Vol. 10.— P. 141-146.

24. Lowe N.J. Botulinum toxin type A for facial rejuvenation: United States and Uni-tcd Kingdom perspectives // Derma- tol. Surg. — 1998. — Vol. 24. - P. 1216— 1218.

25. Moyer E., Setter P.E. Botulinum toxin type B: experimental & clinical experience // Therapy with botulinum toxin / Eds J.Jan- covic, M.Hallett. — New York: Marcel Dekker, 1994. — P. 71—85.

26. Rhew K., Ludlow C.L., Karp B. et al. Clinical experience with botulinum to-

xin F // Therapy with botulinum toxin / Eds J.Jancovic, M.Hallet. — New York: Marcel Dekker, 1994. — P. 323-328.

27. Savino B.I, Sergott R.C., Bosley T.M. et al. Hemifacial spasm treated with bo- tulinum A toxin injection // Arch. Oph- thalmol. — 1985. — Vol. 103. - P. 1305— 1306.

28. Scott A.B. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternati- ve to strabismus surgery // Ophthal- mology. — 1980. — Vol. 87. - P. 1044— 1049.

29. Shaari СМ., Sanders I. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis // Mus- cle Nerve. — 1993. - Vol. 16. - P. 964- 969.

30. Tsui J.K., Hayward M., Мак E.K. et al. Botulinum toxin type В in the treat- ment of cervical dystonia: a pilot study // Neurology. — 1995. - Vol. 45. - P. 2109— 2110.

31. Wieder J.M., Moy R.L. Understanding botulinum toxin: surgical anatomy of the frown, forehead, and periocular region // J. Dermatol. Surg. — 1998. - Vol. 24.- P. 1172—1174.