12.5. Расстройства функций нервной системы, обусловленные повреждением миелина

Повреждение миелиновой оболочки аксонов нейронов центральной и периферической нервной системы лежит в основе так называемых де- миелинизирующих болезней — разнородной группы болезней, общим признаком которых являются очаговые повреждения миелина при отно­сительной сохранности аксонов.

Миелин периферических нервов образован мембраной шванновских клеток, тогда как миелин центральных аксонов — мембраной олигоденд- роцитов. Оба миелина выполняют сходные функции, хотя и имеют неко­торые биохимические и морфологические различия. И центральный, и периферический миелин содержат белок, обладающий высокой антиген- ностью, в силу чего он становится частой мишенью аутоиммунных реак­ций. Очаговые разрушения миелина приводят вначале к замедлению, а затем и к полной блокаде проведения нервных импульсов по соответству­ющим нервным волокнам. Длительно сохраняющаяся демиелинизация сопровождается гибелью соответствующих аксонов.

Демиелинизирующие процессы, приводящие к гибели нейронов различных участков ЦНС, характерны для рассеянного склероза. Наиболее часты поражения зрительного нерва, ствола мозга, задних столбов спин­ного мозга, белого вещества вокруг желудочков головного мозга. В соот­ветствии с этим обнаруживают расстройства зрения, проприоцептивной чувствительности, нервных механизмов управления движениями.

Существуют убедительные доказательства того, что возни­кающая при рассеянном склерозе демиелинизация — ре­зультат аутоиммунного воспаления, опосредуемого Т-хел- перами, проникающими внутрь ЦНС.

Т-клетки отвечают на антигены, представляемые в связи с молеку­лами класса II главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофагов и астроцитов. Взаимодействие Т-клеток с представляющи­ми антиген клетками активирует Т-хелперы, вызывает секрецию ими ци- токинов, пролиферацию Т-клеток, активацию В-клеток и макрофагов. Возникает острое иммунное воспаление, сопровождающееся разруше­нием гематоэнцефалического барьера, гибелью олигодендроцитов и де- миелинизацией.

Природа антигена, способствующего аутоиммунному воспалению, не известна. Полагают, что причиной болезни являются вирусы или бак­терии, проникающие в ЦНС. Потенциальными антигенами могутбытьбел­ки миелиновой оболочки или специфические белки, находящиеся на по­верхности продуцирующих миелин олигодендроцитов. Демонстративной моделью рассеянного склероза человека является экспериментальный аллергический энцефаломиелит, вызываемый уживотных введением ос­новного белка миелина.

Собственно демиелинизация может быть опосредована различными механизмами. Один из них — прямое разрушение олигодендроцитов ци- тотоксическими Т-клетками, другой — разрушение олигодендроцитов цитотоксическими цитокинами, например фактором некроза опухолей. В патогенезе демиелинизации участвуют, вероятно, и гуморальные фак­торы иммунитета, поскольку в центральной нервной системе больных рас­сеянным склерозом выявляют антитела к белкам миелина и белкам по­верхностной мембраны олигодендроцитов. Антитела проникают внутрь центральной нервной системы в результате повреждения гематоэнцефа­лического барьера, а вызываемая ими демиелинизация опосредуется активацией комплемента и последующей аттракцией к олигодендроци- там макрофагов.

Демиелинизация периферических нервов — одна из частых причин периферических нейропатий — может быть обуслов­лена аутоиммунными процессами, «запускаемыми», например, вирусными инфекциями (синдром Джулиана- Барр), действием бактериальных токсинов (дифтерийная ин­токсикация) , метаболическими расстройствами (например, недостатком витамина В₁₂) и др.

Поражаются и двигательные, и чувствительные, и вегетативные во­локна, что способствует появлению различных симптомов, включая мы­шечную слабость, угнетение сухожильных рефлексов, утрату различных видов кожной и проприоцептивной чувствительности, появление необыч­ных ощущений, не связанных с какими-либо внешними воздействиями (парестезий), расстройства сердечного ритма и др.

Расстройства деятельности нервной системы могут быть обус­ловлены гибелью (дегенерацией) центральных нейронов, которую нельзя объяснить процессами воспаления и которая является, по-види­мому, результатом ускорения процессов естественной смерти (апопто­за) нейронов. Характерным примером дегенеративных расстройств яв­ляется болезнь Алыдгеймера (старческое слабоумие), которая обычно возникает в возрасте около 60 лет и характеризуется сначала расстройст­вом памяти, особенно на ближайшие события, утратой способности со­средоточивать внимание. Позже нарушается речь, изменяется зритель­но-пространственная ориентация, появляются параноидные симптомы, возникают расстройства сознания, нарушение движений.

При исследовании мозга больных находят атрофию различных от­делов коры головного мозга, особенно тех, которые важны для памяти и обучения (коры височных долей, гиппокампа), а также дистрофические изменения подкорковых ядер мозга.

На гистологических срезах в пораженных областях коры выявляют:

• рассеянные очаги внеклеточных отложений амилоида, содержащие многочисленные измененные отростки нервных клеток — так назы­ваемые сенильные бляшки;

• внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из плот­но скрученных друг с другом нейрофиламентов, занимающих зна­чительную часть цитоплазмы нейронов;

• аморфные отложения амилоида, располагающиеся внутри стенок и вокруг мозговых сосудов. (Все это находят и в мозге людей пожило­го возраста без признаков деменции, хотя и в значительно меньшем количестве.)

Главная роль в повреждении нейронов при болезни Альцгеймера принадлежит, по-видимому, р-амилоидному белку, составляющему ос­нову сенильных бляшек, который оказываетнейротоксическоедействие. Он образуется в результате протеолитического расщепления крупного трансмембранного белка-предшественника амилоида (БПА), ген которого располагается на длинном плече 21-й хромосомы. Вероятно, что в обыч­ных условиях ферментативное расщепление внеклеточного домена БПА ведет к образованию продуктов, участвующих в межклеточном взаимо­действии, и не сопровождается образованием сенильных бляшек. Избы­точное отложение амилоида, вызывающее повреждение нейронов, воз­никает либо в результате его чрезмерной продукции, либо в результате нарушений катаболизма внеклеточных отложений амилоида.

Избыточную продукцию амилоида обнаруживают, например, у лю­дей, страдающих болезнью Дауна, имеющих три 21 хромосомы и, следо­вательно, дополнительную копию гена БПА. У этих больных избыточное отложение Р-амилоида в мозге и связанные с этим неврологические рас­стройства достаточно сильно выражены уже к 40 годам жизни. Избыточ­ная продукция р^:амилоида может быть также результатом мутаций гена БПА (несколько таких мутаций описано у больных семейной формой бо­лезни Альцгеймера) или следствием мутации генов, ответственных за синтез регуляторов гена БПА (такие гены обнаружены, в частности, на длинном плече 14-й хромосомы). Получены доказательства того, что Р-амилоидный пептид сенильных бляшек при болезни Альцгеймера име­ет конформационные отличия от нормального Р-пептида, что может пре­пятствовать катаболизму р-амилоида.

Хотя болезнь Альцгеймера связана с дегенерацией многих нейро­нов, наиболее сильно поражаются холинергические нейроны ядер осно­вания мозга, в частности ядро Мейнерта, которые посылают аксоны в кору гиппокампа и различные отделы коры больших полушарий. Причины вы­сокой ранимости этих нейронов неизвестны. Полагают, что она может быть связана с тем, что холинергические нейроны используют холин для синтеза не только главного фосфолипида клеточной мембраны — фос- фатидилхолина (как все другие нейроны), но и нейропередатчика — аце- тилхолина. Когда значительная часть холина расходуется на приготов­ление ацетилхолина, синтез фосфатидилхолина замедляется и его содержание в мембране падает, что способствует разрушению клеток. Предполагают, что в результате отложений (3-амилоида при болезни Альц­геймера часть холинергических нейронов погибает, а активность сохра­нившихся компенсаторно возрастает. Это способствует быстрому «са­мосожжению» сохранившихся нейронов, вынужденных расходовать повышенное количество холина.

Для восстановления утраченных при болезни Альцгеймера холинер­гических связей или замедления гибели холинергических нейронов ис­пользовались препараты, задерживающие разрушение ацетилхолина в синаптической щели или препаратов, усиливающих поступление холина внутрь клеток, однако без существенного успеха.