15.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений

Появляется все больше данных о том, что наиболее частым меха­низмом нарушения функции эндокринной системы является образова­ние аутоантител к различным ее компонентам Эти аутоантитела гете- рогенны по своему составу и свойствам и могут оказывать действие на различных участках эндокринной регуляции Описана группа аутоанти­тел, повреждающих клетки желез внутренней секреции и приводящих к развитию недостаточности той или иной железы. Известны аутоиммун­ные формы недостаточности щитовидной, паращитовидных и надпо­чечных желез. Аналогичным образом развивается инсулинзависимая (I тип) форма сахарного диабета.

Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите Хашимото. Это заболевание щитовидной железы, опи­санное Хашимото в 1912 г., сопровождается снижением функции желе­зы — гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е развитием зоба. Строение железы резко изменяется. Она инфильтрирована главным об­разом лимфоцитами, поэтому заболевание иногда называют «лимфо- идным зобом» Инфильтрация носит диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается, и они заменяются со­единительной тканью, что приводит к постепенному снижению функ­ции железы, иногда вплоть до развития микседемы. В железе имеются как

минимум три антигена (естественные или изолированные). Они находят­ся в тиреоглобулине, в коллоиде фолликулярного эпителия. Аутоантите­ла могут образовываться ко всем трем антигенам. Одновременно в по­вреждении участвует и аллергическая реакция замедленного типа.

Инсулинзависимый тип сахарного диабета часто сочетается с об­разованием аутоантител к островкам. Состав этих аутоантител разли­чен. Можно обнаружить антитела ка- и (3-клеткам, причем они могут быть направлены к рецепторам для глюкозы, кучасткам мембраны, ответствен­ным за Са²⁺-опосредованный экзоцитоз глюкагона и (или) инсулина. Это создает различные сочетания нарушений образования глюкагона и инсу­лина, что находит свое отражение в многообразии клинических проявле­ний диабета.

Действие другой группы аутоантител направлено, как уже указыва­лось, против полипептидных гормонов.

Наибольшее внимание привлекает третья группа аутоантител, дей­ствие которых направлено на рецепторы для гормонов на различных клет­ках-мишенях. Эти аутоантитела получили название антирецепторных. Рецептор представляет собой обычно сложный белок, состоящий из не­скольких субъединиц, и выполняет, как правило, две функции:

а) узнавания, в которой рецептор специфически связывает химичес­кий сигнал (гормон, медиатор, токсин, вирус), и

б) передачи, в которой взаимодействие химического сигнала с рецеп­тором трансформируется в определенный биохимический процесс. Антирецепторные антитела могут быть направлены к разным участ­кам рецептора. Поэтому возможны различные последствия связывания аутоантител с рецепторами. Установлены следующие варианты:

• антитела блокируют место узнавания на рецепторе, поэтому естест­венный, или экзогенный, гормон полностью или частично не может с ним связаться. Развивается клиника недостаточности данной же­лезы, хотя гормон в крови есть. Выявляется резистентность к экзо­генному гормону;

• антитела связываются с активным местом рецептора. Возникает имитация действия гормона, развивается клиника гиперфункции данной железы. По механизму обратной связи образование естест­венного гормона снижается;

• образование комплекса «антитело + рецептор» в зависимости от вида антител может приводить к активации комплемента и повреж­дению рецепторов;

• образовавшиеся комплексы «антитело + рецептор» мигрируют на поверхность клетки (кэппинг — образование шапки), после чего в этом участке происходит впячивание части мембраны внутрь клет­ки с образованием фагосомы, где происходит деградация комплек­сов. Взамен утраченных рецепторов клетка образует новые ре­цепторы. При хроническом течении процесса может происходить истощение воспроизводящей функции клетки, при этом на ее по­верхности уменьшится число рецепторов к данному гормону.

Процесс поглощения, деградации и воспроизведения рецепторов происходит и в норме: Так, поглощаются и разрушаются гормонрецеп- торные комплексы. От избытка гормона клетка защищается, уменьшая образование рецепторов. Этот механизм, в частности, лежит в основе снижения чувствительности клеток-мишеней к инсулину у людей, упот­ребляющих избыточное количество пищи. Последнее обстоятельство ве­дет к усилению образования инсулина. В ответ на избыток инсулина клет- ки-мишени снижают число рецепторов. Развивается один из видов инсулинорезистентности, на который благоприятно действует ограниче­ние пищи.

Характер функциональных нарушений будет определяться свойства­ми образовавшихся аутоантител и их соотношением. Чаще образуются аутоантитела одновременно к различным субъединицам рецептора. Так, при диффузном токсическом зобе примерно у 95 % нелеченых больных выявляются аутоантитела к рецептору для тиреотропина. Они получили разные названия (длительно действующий стимулятор — LATS, протек­тор длительно действующего стимулятора — 1_АТё-Р;тиреоидстимулиру- ющие антитела — TSAb; тиреотропинсвязывающий ингибитор— ТВ I и

ДР-)-

Более детальные исследования показали, что одни из них направ­лены к гликопротеиновой субъединице (место узнавания сигнала), дру­гие — к ганглиозидной субъединице (функция передачи сигнала) рецеп­тора. Все они в той или иной степени блокируют связывание ТТГ, но при этом одни стимулируют образование цАМФ, синтез и освобождение Т₃ и Т₄, а другие — рост тиреоидных клеток без выраженного влияния на об­разование цАМФ. В связи с этим первые приводят к гипертиреоидизму, вторые — к развитию зоба с небольшим увеличением в крови содержа­ния Т₃ и Т₄. В процессе течения заболевания количество антител разных видов обычно меняется, что влияет на функцию щитовидной железы.

Возникает вопрос: почему вырабатываются аутоантитела к рецеп­торам клеток? Считают, что это связано с дисбалансом в механизмах идиотип-антиидиотипического взаимодействия. Суть его сводится к тому (рис. 15.2), что на антигенную детерминанту гормона, которая мо­жет оказаться той частью, которой гормон связывается с рецептором клетки, образуются специфические антитела с уникальной конфигура­цией на антигенсвязывающем конце. Эта специфическая, уникальная конфигурация получила название идиотипа. Идиотип является зеркаль­ным отражением конфигурации антигенной детерминанты, поэтому и способен связываться с ней. Но сам идиотип, т.е. его конфигурации, является чужеродным для иммунной системы организма, что вызывает образование анти-антител, специфичных к идиотипу и получившие на­звание антиидиотипических антител. Последние, являясь зеркальным отражением специфичности идиотипических антител, становятся по конфигурации аналогичными антигенной детерминанте гормона, поэто­му могут связываться как с идиотипическими антителами, так и с гормо­нальными рецепторами клетки-мишени.г

Гормон илц bupyc

Йктнвяция иммункои системы