11 »2. Патофизиология клеточного деления

«Базовые» (исполнительные) механизмы деления нормальной и опу­холевой клетки одинаковы и осуществляются одними и теми же фермен­тными системами. Различия же заключаются в регуляции этого процес­са, в частности в тех стимулах, которые его «запускают».

Принципиальное различие между нормальной и опухолевой клетками заключается в том, что переход от покоя к деле­нию (G₀ -> G^ первой из них инициируется внешними стиму­лами (и, следовательно, осуществляется «в интересах» орга­низма и под его контролем), тогда как второй — внутренними стимулами, что делает процесс ее деления автономным. В основе опухолевой трансформации клетки лежат активация онкогенов и повреждение генов-супрессоров.

11.2.1. Активация онкогенов

В середине 80-х годов утвердилась концепция, согласно которой онкоген (дефектный «экземпляр» нормального гена — протоонкогена) возникает как следствие повреждения последнего тем или иным спосо­бом. Такое превращение называют активацией онкогена. Протоонкоге- ны — «акселераторы» клеточного деления, их функция проявляется как доминантный признак, т.е. становится явной при активации даже одного из двух присутствующих в клетке аллелей. Какие именно гены могут транс­формироваться в онкогены? Очевидно, что этим свойством обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе митогенного сигна­ла. При этом неважно, какое именно место они занимают в сигнальном пути. Так, гены, кодирующие различные ростовые факторы, их рецепто­ры, белки Ras, некоторые из МАР-киназ, а также транскрипционные фак­торы, — все они в результате повреждения их структурной или регулятор- ной части могут превращаться в онкогены (общее их число достигает сегодня нескольких десятков и растет по мере углубления представле­ний о механизмах клеточного,деления).

При повреждении какого-либо из этих генов тем или иным спосо­бом (факторами физическими или химическими, эндогенными или экзо­генными) структура кодируемого им белка может оказаться фиксирован­ной в активной конформации. Таким образом, эффект воздействия внешнего стимула на нормальную клетку длится столько же, сколько сам стимул (имеется в виду активная конформация сигнального белка), в то же время в мутантной клетке (и в ее потомках) этот эффект оказывается закрепленным необратимо. В результате активации онкогена активиру­ются те этапы сигнального пути, которые лежат «ниже» точки поврежде­ния. Клетка, подчиняясь этой импульсации, непрерывно делится незави­симо от присутствия в окружающей ее среде ростовых факторов и, следовательно, выходит из-под контроля организма.

Активация онкогена может происходить разными путями. Так, мо­жет быть нарушена регуляция его активности или его «доза» (например, при амплификации — увеличении числа копий гена в клетке), что приво­дит к неадекватному месту \л времени, избыточному синтезу соответству­ющего белка (количественное изменение). В других случаях возможно повреждение самого гена, способствующее изменению структуры коди­руемого этим геном белка и закреплению его активной конформации (ка­чественное изменение).

По первому типу развиваются процессы, например, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, при нейробластомах и глиоблас- томах, когда соответственно гены с-мус, N-myc, c-erbB выходят из-под нормального клеточного контроля и кодируемые ими белковые продукты образуются не вовремя и в значительном избытке. Такой же результат может быть вследствие транслокации содержащего протоонкоген локу- са одной хромосомы в участок другой хромосомы, где находятся актив­ные гены. В этом случае структурная часть гена может лишиться прежних нормальных регуляторных механизмов (промотор, энхансер и т.д.) и по­пасть под контроль «чужого» окружения. Таков механизм активации с-тус при лимфоме Беркитта. Ген транслоцируется из хромосомы 8 в локус ге­нов тяжелых цепей иммуноглобулинов хромосомы 14, где попадает под действие активного промотора и транскрибируется сверх меры, что вы­зывает трансформацию.

По второму типу (т.е. с нарушением структуры кодируемого данным геном белка) развиваются процессы при многих формах опухолей челове­ка (например, при активации онкогена Ras, непрерывно стимулирующего МАР-киназный каскад).