24.4. Нефротический синдром

Понятие «нефротический синдром» рассматривают как клинико-био- химический симптомокомплекс, включающий высокую протеинурию (свыше 3,5 г/сут), гипопротеинемию, гиперхолестеринемию и развитие распространенных отеков. Причиной развития нефротического синдро­ма могут быть собственно заболевания почек (гломерулонефриты), сис­темные заболевания (системная красная волчанка, амилоидоз, сахарный диабет), а также тромбоз почечных вен, злокачественные новообразова­ния, паразитарные болезни и многие другие болезни. В связи с этим вы­делен первичный и вторичный нефротический синдром соответственно.

Основой развития нефротического синдрома являются увеличенная проницаемость фильтрационного барьера и последующее появление высокой протеинурии.

Причины, способствующие развитию высокой проницаемости клу­бочкового фильтра, не установлены. Данные по эффективности иммуно- депрессантов при некоторых вариантах нефротического синдрома (так на­зываемые «минимальные изменения») косвенно поддерживают точку зрения о возможной роли иммунных механизмов.

Появление высокой протеинурии при нефротическом синдроме с минимальными изменениями связывают с нарушением структуры поли­анионного слоя гломерулярных капилляров и выходом главным образом белков, несущих отрицательный заряд.Увеличение проницаемости гломерул

Потеря

белков-носителей, гормонов, металлов, витаминов

Изменение факторов 4- коагуляции

Увеличение фильтрации белков

иммуноглобулинов

1

Подавление клеточного - иммунитета

Изменение ^ скорости кругооборота

▼

Повышенная

-►восприимчивость к инфекци

и

Белковая Липидурия

Тромбоэмболии

Альбуминурия

недостаточност

ь

Гиперлипопротеинемия

Увеличение

тубулярной

реабсорбции

фильтруемых

белков

А

Катаболизм альбуминов в канальцах

Повреждение канальцев

Увеличение синтеза липопротеинов в печени

> Отеки

Дисфункция канальцев

Гипоальбуминемия

Схема 24.1. Патофизиология нефротического синдрома (Bernard D., Salant D.J. The Principles and Practice of Nephrology / Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995, p. 119).

Современный взгляд на характер расстройств при нефротическом синдроме представлен на схеме 24.1.

24.5. Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность (ОПН) — синдром, характерным признаком которого является внезапное нарушение функций почек, со­провождающееся накоплением в крови азотистых шлаков и прогресси­рующей азотемией.

Некоторые формы ОПН относят к потенциально обратимым патологическим процессам (в отличие от хронической почеч­ной недостаточности), поскольку функции почек при ОПН могут быть восстановлены при своевременном устранении повреждающего фактора

.Острая почечная недостаточность

Преренальная

1. Абсолютное снижение эффективного объема крови (кровотечение)

2. Относительное снижение объема крови (неэффективный артериальный объем): кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность

3. ▼

   Ренальная

   Артериальная окклюзия или стеноз

Постренальная

Обструкция мочевыводящей системы или внепочечная обструкция:

билатеральный уролитиаз, фимос, стриктуры мочеиспускательного канала, нейрогенный мочевой пузыр

ь

Заболевания почек

Сосудистые:	Острый	Острый
васкулиты,	гломеруло-	интерсти-
злокачественная	нефрит:	циальный
гипертензия,	постинфек­	нефрит:
полиартериит	ционный	острый
	гломеруло-	интерсти-
	нефрит,	циальный
	быстропрог-	нефрит,
	рессирующий	вызванный
	гломеруло-	лекарствами
	нефрит	(чаще мети- циллином)

Экзогенный

Нефротоксины

1. Антибиотики (гентамицин)

2. Рентгеноконт растные вещества

Острый

тубулярный

некроз

Ишемический (см. текст)

Нефро- токсический

▼

Эндогенный

1. Интратубулярные пигменты (гемогло- бинурия, миоглоби- нурия)

2. Интратубулярные белки (миелома)

3. Интратубулярные кристаллы (мочевая кислота, оксалаты)

Цисплати

н

Схема 24.2. Причины острой почечной недостаточности (Bonventre J., Shah S.V. et al. The principes and practice of nephrology /

Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995).

В зависимости от этиологических факторов ОПН подразделяют на преренальную, ренальную и постренальную (схема 24:2).

Разные этиологические факторы, относящиеся к преренальной и ре- нал ьной группам, могут обусловить развитие острого тубулярного некро­за — тяжелой формы ОПН

.

Ишемические факторы особенно многочисленны. Ишемическая ОПН может быть следствием падения «эффективного» внутрисосудистого объе­ма (кровотечение, ожоги, потеря жидкости желудочно-кишечным трактом, осмотический диурез и др.) или—- падения «эффективного наполнения артериального русла», но при сохранении общего объема внеклеточной жидкости (застойная сердечная недостаточность, перитонит, анафилакти­ческий шок).

Локальная ишемия может быть причиной острого тубулярного не­кроза при васкулитах, злокачественной гипертензии, а также при преэк- лампсии, остром отторжении трансплантата, сепсисе, гепаторенальном синдроме.

Целесообразность использования понятия «острый тубулярный не­кроз» признана в тех случаях, когда характер изменений биохимических показателей крови и мочи свидетельствует о тяжелом повреждении ка­нальцевой системы почек.

Нефротоксическое влияние чаще обусловлено действием антибио­тиков (аминогликозиды), рентгеноконтрастных веществ, химиотерапев- тических средств, цитостатиков. В последние годы значительно расши­рился перечень этиологических факторов, ведущих к рабдомиолизу или обструкции канальцев другого генеза (гемоглобинурия, уратная нефро- патия).

Современное представление о патогенезе ОПН основано главным образом на результатах экспериментальных данных: ишемической мо­дели — наложение зажима на почечную артерию или введение норадре­налина; нефротоксической модели (аминогликозиды, хлористая ртуть), миоглобинурической модели (глицерол).

Независимо от характера этиологического фактора повреждение нефрона при ОПН зависит от развития гипоксии или аноксии клеток ка­нальцев, клеток сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов.

При ОПН в результате прекращения (или снижения) крово­снабжения почек нарушается клиренс отдельных веществ и

реабсорбционная функция канальцев.

Патогенез ишемнческой ОПН. Гипоперфузия почек является пусковым механизмом развития ОПН. На ранних стадиях ишемия обус­ловливает комплекс биохимических изменений в эпителии канальцевых клеток, и в эндотелии сосудов (схема 24.3). В зависимости от продолжи­тельности ишемии и баланса между тяжестью повреждения и компенса­торной возможностью внутриклеточных механизмов достигается опреде- ленный функциональный дисбаланс, определяющий дальнейшее прогрессирование или восстановление функций клеток.

Прекращение или уменьшение доступа кислорода к клетке, прежде всего, приводит к нарушению функций митохондрий в связи с нарушени­ем синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ снабжает клетки энергией, поэтому падение АТФ прямо или косвенно вызывает повреждение клетки. Например, снижение АТФ регулирующей функцию Na⁺, К⁺ аденозин-Повреждающие факторы и медиаторы повреждения

ИШЕМИЯ

Клетки сосудов (эндотелия и гладких мышц) Клетки канальцев

I

. Дисфункция

Внутриклеточная защита

Дезорганизаци

я

Повре>одение мембран

▼

Падение АТФ Гидролиз фосфолипидов Дезорганизация цитоскелета Отек клетки

Нарушение кальциевого статуса

Гликолиз Глицин

Внутриклеточный ацидоз Глютатион Антиоксидантные ферменты

Белки теплового шока Гипотермия

Восстановление потенциальных возможностей к регенерации

Сдавление канальцев после диффузии гломерулярного фильтра

П р о д о лжа ю щая с я обструкция и/или отсутствие регенерации

Реактивные кислородные радикалы Протеолиз Повреждение нуклеиновых кислот Гипертермия

Острое или подострое падение эффективной скорости клубочковой фильтрации и функции реабсорбци

и

▼ V

Потеря массы нефронов Сохранение массы нефронов

и падение скорости и нормальная скорость

клубочковой фильтрации, клубочковой фильтрации хронизация процесса

Схема 24.3. Патогенез ишемической ОПН. [модифицированная схема по J. Weinberg: The principes and practice of nephrology /

Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995].

трифосфотазы приводит к увеличению внутриклеточного Na⁺, потере К⁺, деполяризации клеточной мембраны, притоку воды в клетку.

Падение АТФ вызывает также изменение кальциевого статуса в клет­ке, поскольку нарушается выкачивание кальция из клетки и увеличивается цитозольный кальций. Увеличение цитозольного кальция может активиро­вать процесс расщепления внутриклеточных белков, липидов, нуклеино­вых кислот и обусловить нарушение цитоскелета клетки.

Ишемическое повреждение эндотелия способствует увеличению проницаемости эндотелия, диффузии плазмы и повышению вязкости кро

­

ви в сосудах почек. Наряду с этим ишемия влияет на гладкомышечные клет­ки сосудов, вызывая дисбаланс между продукцией медиаторов, обуслов­ливающих вазоконстрикцию и вазодилатацию, и способствуя нарушению регуляции внутрипочечного сосудистого тонуса (и, таким образом, поте­ре функциональной интеграции нефрона).

Продолжающаяся гипоперфузия ссопроввождается прогрессирую­щим повреждением клеток проксимальных канальцев и последующим на­рушением канальцевой реабсорбции и секреции. Расстройства функций обнаруживают и в дистальных канальцах, включая толстый восходящий сегмент петли Генле. Необратимые изменения или некроз клеток вызыва­ют увеличение проницаемости плазменной части мембраны клетки и раз­витие закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток, образо­вавшимися цилиндрами, диффузии гломерулярного фильтрата в интерстиций.

Последствиями этих процессов являются сдавление канальцев отеч­ным интерстицием с повреждением апикальной части клеток канальцев, дисфункция канальцев, увеличение внутриканальцевого давления, поте­ря эпителиального барьера и уменьшение скорости гломерулярной фильт­рации.

Нарушение функций почек при ишемической ОПН. В течение ост­рой почечной недостаточности выделяют три стадии:

• начальная;

• стадия олигоанурии;

• стадия восстановления диуреза.

Выделение стадий при ОПН условно. В последние годы доказана воз­можность развития ОПН без олигурии, т.е. выделена так называемая не о- лигурическая форма 0/7Н, для которой характерны менее тяжелое по­вреждение клеток и лучший прогноз,

Тяжесть функциональных расстройств при ОПН определяется тяже­стью повреждения системы канальцев и степенью нарушения СКФ.

Начальная стадия (от нескольких часов до нескольких суток) редко распознается, хотя именно в этот период имеется максимум возможнос­тей для восстановления функций почек, если будут распознаны и удале­ны этиологические факторы. Распознавание ранней стадии ОПН в клини­ке возможно при проведении квалифицированной оценки факторов, потенциально способных вызвать ОПН, так как признаки нарушения функ­ций почек могут отсутствовать. При тщательном контроле СКФ на ранней стадии ОПН можно зарегистрировать только нерезкое падение скорости клубочковой фильтрации и в некоторых случаях обнаружить повышение в крови азотистых шлаков.

Вторую стадию обозначают как стадию схабилизации повреждения почек. Продолжительность второй стадии 10—14дней, при тяжелых фор­мах ОПН и при присоединении осложнений — до 6 недель. В этот период наблюдают значительное падение почечного кровотока, однако отмече­на его региональная неоднородность. Почечный кровоток наружной медул­лярной зоны снижается до 10 20 %от нормы, в то время как почечный кро­воток внутренней медуллярной зоны увеличивается, поэтому кортикаль­ный почечный кровоток умеренно снижается — до 50 % от нормы. Скорость клубочковой фильтрации в этот период может падать ниже 5—10 мл/мин и при тяжелом течении ОПН низкий уровень СКФ может сохраняться в тече­ние 2 нед или более.

Несоответствие между характером изменения почечного кровотока и степенью снижения СКФ свидетельствует об участии разных механизмов в развитии этих расстройств. Предполагают, что падение СКФ при ише- мической ОПН связано с нарушением интеграции тонуса афферентной и эфферентной артериолы, регулирующего внутригломерулярное перфузи- онное давление и последующим изменением коэффициента ультрафильт­рации, а также вызвано обструкцией канальцев, выходом канальцевой жидкости и повышением внутриканальцевого давления.

В период второй стадии при олигурической ОПН наблюдается паде­ние диуреза (ниже 400 мл/сут) с последующим нарушением функций про­ксимальных канальцев, развитием дисфункций дистальных канальцев, включая толстый сегмент петли Генле. Нарушается реабсорбция натрия, хлоридов, бикарбонатов, концентрация натрия в моче увеличивается до 40 мэкв/л, хотя определяется низкий удельный вес мочи и низкая осмоляль - ностьмочи.

Нарушение функции разведения и концентрирования мочи обуслов­лено расстройством концентрационной способности дистальных каналь­цев, частично вследствие потери их чувствительности к АДГ.

Третья стадия — стадия выздоровления характеризуется восстанов­лением диуреза или развитием полиурии.

Восстановление диуреза предшествует повышению скорости клубоч­ковой фильтрации, хотя в течение последующих нескольких дней падает концентрация в крови креатинина и СКФ достигает нормальных величин в течение 2—4 нед.

Увеличение СКФ в эксперименте обычно регистрируют через 24—48 ч после восстановления диуреза. Восстановление канальцевых и клубочко- вых функций происходит асинхронно, с умеренным повышением СКФ в течение 1—2 нед и затем более медленным восстановлением канальцевых функций.

Нарушение концентрационной функции почек и способности к под- кислению мочи может сохраняться длительный период (годы), несмотря на восстановление диуреза, поэтому в течение некоторого периода необ­ходим тщательный мониторинг содержания натрия и калия в моче.Биохимические показатели при ОПН. Характерным для ОПН явля­ется значительное увеличение концентрации креатинина и азота мочеви­ны в крови, однако не всегда степень повышения этих веществ в крови адек­ватна степени снижения СКФ, например, при состояниях с повышенным катаболизмом (сепсис, диабет) или применении некоторых лекарств (кортикостероиды) возможно увеличение концентрации азота мочевины при нормальной скорости СКФ. Повышение содержания креатинина — бо^ лее адекватный показатель снижения СКФ при ОПН и только в редких слу­чаях (например, ОПН вследствие рабдомиолиза) может значительно воз­растать уровень креатинина в крови без сопутствующего снижения СКФ.

Развитие метаболического ацидоза при ОПН обусловлено наруше­нием экскреции нелетучих кислот, которые в норме ежедневно продуци­руются в организме в результате метаболизма пищевых белков. Ацидозу при ОПН сопутствует накопление в сыворотке отрицательно заряженных анионов, фосфатов и сульфатов. Содержание бикарбонатов в сыврротке у больных ОПН падает до 1 —2 мэкв/л, а при усилении катаболических про­цессов (например, при сепсисе) регистрируется более резкое падение бикарбонатов в крови. При различных формах ОПН развитие метаболи­ческого ацидоза могут определять разные механизмы. Так, при диабети­ческой нефроп^тии возможны кетоацидоз и лактикоацидоз.

Метаболический ацидоз при ОПН может обусловить развитие дыха­ния Куссмауля и ряд метаболических и гемодинамических расстройств, например депрессию миокарда с развитием гипотензии, резистентность к инсулину, увеличение катаболизма белков.

Расстройство водно-электролитного баланса при ОПН способствует к задержке жидкости и гиперволемии, связанной с нарушением экскре­ции воды и солей. При неолигурической ОПН наблюдается менее резкое расстройство водно-электролитного баланса, однако неадекватное вве­дение жидкости в этих случаях также может обусловить быстрое развитие гиперволемии.

Гиперкалиемия при ОПН может быть следствием нарушения способ­ности почек адекватно экскретировать калий, но не всегда проявляется клинически, поскольку она может быть компенсирована функцией дисталь- ных канальцев, а также зависеть от наличия или отсутствия олигурии, Из­менения на ЭКГ регистрируются при значительном увеличении содержа­ния калия в сыворотке — выше 6 ммоль/л, При некоторых формах ОПН содержание калия может сохраняться на нормальном уровне или даже по­ниженным, например, при неолигурической форме нефротоксической ОПН, вызванной цисплатином.

Осложнения при ОПН определяются тяжестью расстройств функций сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность вследствие гиперволемии, аритмии), патологией крови (анемия, нарушение функций тромбоцитов под влиянием увеличения оксида азота и др. причин), невро­логическими расстройствами (мышечные подергивания, судороги, уреми­ческая энцефалопатия).

Присоединение инфекций — самая частая причина смерти пациен­тов ОПН, и связано с подавлением иммунных функций — хемотаксиса ней­трофилов, относительной лимфопенией и нарушением клеточно опосре­дованной иммунной защиты.