VIll/vWf I

количественный дефект факторов свертывания крови (недоста­ток факторов I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI);

дефект структуры молекулы факторов свертывания крови;

наличие ингибиторов факторов свертывания.

3. Избыточная активность фибринолиза:

• экзогенного происхождения;

• эндогенного происхождения.

3. Дефект сосудистой стенки.

4. Комбинированный дефект компонентов гемостаза.

Геморрагические состояния, обусловленные дефектом тром­боцитарного звена. В норме количество тромбоцитов должно быть в пределах 2,0—4,0x10¹²/л.

Считают, что для обеспечения полноценного гемостаза достаточно количества тромбоцитов в пределах 30 ООО в 1 мм³. Некоторые авторы полагают, что даже меньшее количество полноценных тромбоцитов (15 ООО и даже 10 ООО в 1 мм³) способно обеспечить полноценный гемо­стаз. Геморрагическая тромбоцитопения была одной из первых иден­тифицированных геморрагических заболеваний человека. Ее описал Верльгоф еще в XVIII в. задолго дс того, как были обнаружены сами тром­боциты. В настоящее время различают несколько типов тромбоцитопе- ний (табл. 20.4).

Тромбоцитопатии — тромбоцитарные дисфункции. Нарушение в тромбоцитарном звене могут приводить к кровоточивости не только при количественном недостатке тромбоцитов, но и при их неполноценности. Неполноценность тромбоцитарного звена характеризуется неспособно­стью тромбоцитов осуществлять феномены адгезии, агрегации, высво­бождения внутреннего содержимого, содержащегося в гранулах, влиять на взаимодействие факторов коагуляции на фосфолипидной поверхнос­ти, и неполноценностью феномена ретракции. Эти нарушения тромбоци­тарного звена получили название тромбоцитопатии. Первая тромбоци- топатия была описана Эдвардом Гланцманом еще в 1920 г., и ее называли болезнью Гланцмана. Известно довольно большое количество тромбо­цитопатии. Существует несколько подходов к их классифицированию. Например, предлагается характеризовать нарушения отдельных тромбо- цитарных функций.

Тромбоцитарные дисфункции включают следующие формы рас­стройства:

Нарушения адгезии:

• дефект гликопротеида 1Ь — болезнь Бернара-Сулье (в соче­тании с умеренной тромбоцитопенией и гигантскими тромбо­цитами);

• псевдоболезнь фон Виллебранда (отсутствие реакции на не- мультимерные белки Виллебранда) и др.;

Нарушения агрегации:

• болезнь Гланцмана — нарушение агрегации с АДФ и коллаге­ном вследствие дефекта комплекса гликопротеинов lib—Ша;

• дефект агрегации в ответ на коллаген (нарушение гликопроте­ида la);

• дефект аггрегации в ответ на тромбин, дефект агрегации вследствие нарушений коллагена (тип IV, III —синдромы Эй- лерса—Данлоса, Марфана, несовершенного остеогенеза).

Нарушения прокоагулянтной активности тромбоцитов:

• первичный прокоагулянтный дефект тромбоцитарной мембра­ны в связывании фактора V при нормальной агрегации, секре­ции и нормальном времени кровотечения;

Нарушения реакции высвобождения:

• дефект плотных телец (нарушение высвобождения адеииннук- леотидов или серотонина, или кислых гидролаз, или арахидо­новой кислоты под действием АДФ, коллагена и адреналина);

• синдром серыхтромбоцитов — (отсутствие а-гранул, содержа­щих фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоспондин и др.)

Нарушения ретракции:

• тромбастения Гланцмана;

Сочетанные нарушения функций:

• синдром Херманского—Пудлака — дефект высвобождения из плотных телец и из а-гранул в сочетании с окулокутанным альбинизмом и наличием пигментных .макрофагов в костном мозге;

• синдром Вискотта—Олдриджа — тромбоцитопения, тромбоци- топатия (дефект высвобождения из плотных тел, дефект агрега­ции на адреналин) в сочетании с экземой и иммунодефицитом;

• аномалия Мэя—Хегглина — гигантские тромбоциты, тромбо­цитопения, аномальные гранулоциты с крупными включениями;

• синдром Чедиака—Хигаши — тромбоцитопатия (дефект плот­ных телец) в сочетании с тромбоцитопенией и дефектом пиг­ментации (волосы, кожа, сетчатка);

• TAR-синдром — тромбоцитопения при отсутствии радиальной кости и тромбоцитопатией (дефект высвобождения из плотных телец).

Кроме перечисленных наследуемых заболеваний, кровоточивость нередко вызывается механизмами, связанными с приобретенными де­фектами функций тромбоцитов, которые чаще всего наблюдаются при приеме лекарств (ацетилсалициловая кислота и др.), уремии, операциях с применением аппарата «сердце—легкие» и др.

Следует отметить, что изолированные дефекты тромбоцитарного звена независимо от патогенетического механизма клинически проявля­ются сходно. Для них характерны «синяки», петехии, экхимозы, кровоте­чения при повреждениях кожи и слизистых оболочек, маточные, носовые и кишечные кровотечения.

Геморрагии при нарушениях образования фибрина. Дефект прокоагулянтного звена. Дефект каждого из факторов прокоагулянтного ззена может возникать вследствие недостаточной их продукции, но так­же при образовании антител к факторам свертывания, а иногда вслед­ствие формирования дефектной молекулярной структуры.

Описаны геморрагические состояния при недостаточности следую­щих факторов свертывания крови: 1, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII. Механизм геморрагических состояний при дефекте фактора XII, прекалликреина, ки- ниногена высокой молекулярной массы, Са²⁺ и тканевого фактора точно не известен. В тех же случаях, когда кровоточивость предполагается именно их недостаточностью, она настолько незначительна, что не требует кор­рекции. Наиболее часто приходится встречаться с геморрагическими яв­лениями вследствие дефицита фактора VIII, который бывает у одного из 4000—20 ООО человек. В 5—10 раз реже отмечается другая патология, обус­ловленная дефектом фактора IX, — гемофилия. Гемофилия А развивается при дефекте фактора VIII, гемофилия В — при дефекте фактора IX. Прояв­ления гемофилии характеризуются кровоточивостью в суставы, образова­нием гематом в мышцах, кровоизлияними в полость черепа. Возможны слу­чаи кровотечений при укусах языка, повреждении его уздечки.

При гемофилиях крайне редко возникают петехиальные кровотече­ния, кожная пурпура, кровотечения из слизистых оболочек, нередки ге­матурии. Геморрагические диатезы вследствие дефицита факторов II, V, VII, X и XI встречаются значительно реже. Проявления этих расстройств сходны с таковыми у больных с дефицитами факторов VIII и IX, хотя их ин­тенсивность выражена значительно слабее. В связи с этим высказывает­ся предложение называть любое из дефектов фибринообразования ге­мофилией, что не лишено смысла.

Геморрагический синдром при избыточной фибринолитичес- кой активности. Часто причиной этих расстройств является усиление фибринолиза, вызванное экзогенными факторами, нередко при прове­дении тромболитической терапии. Описаны случаи гиперфибринолити- ческих кровотечений, обусловленных недостаточным контролем за актив­ным плазмином со стороны а₂-антиплазмина. Последний может быть как сниженным, так и неполноценным. Гиперфибринолиз часто отмечается в комбинации с избыточным свертыванием крови. Проявления гиперфиб- ринолиза идентичны таковым при дефектах формирования фибрина.

Геморрагические состояния вследствие дефекта сосудистой стенки. Причиной геморрагического синдрома может быть неполноцен­ность сосудистой стенки, определяющая ее неспособность осуществлять эффективный гемостаз без нарушений ее целости. Этот механизм обус­ловливает развитие патологии, относящейся к геморрагическим телеан- гиэктазиям; она проявляется формированием неполноценных сосудов, стенка которых в отдельных местах состоит лишь из одних эндотелиаль­ных клеток, лишенных мышечного слоя и даже эластической мембраны. Эти участки значительно чаще подвержены разрывам, чем нормальные сосуды, и сопровождаются кровотечениями.

Аномалия коллагена рассматривается в качестве основного механиз­ма, определяющего неполноценность сосудистой стенки и гемостаза при генерализованной фибродисплазии эластических волокон, при дегенера­тивных повреждениях соединительной ткани, сочетающейся с гипоплази­ей эластических волокон и аномалией сосудов. Хорошо известны сосуди­стые геморрагии при дефиците витамина С. Приобретенные дефекты сосудистой стенки проявляются геморрагиями при аутоиммунных заболе­ваниях— анафилактоидной пурпуре (болезнь Шенлейна—Геноха), васку- литах, а также при изменении сосудистой стенки вследствие отложения в ней аномальных белков (миеломная болезнь, макроглобулинемия и пр.).

Геморрагические синдромы, вызываемые сочетанием не­скольких дефектов гемокоагуляции. Наиболее часто такие геморра­гии наблюдаются при тромбогеморрагическом синдроме, называемом также синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) или же коагулопатией потребления. При этом у па­циентов отмечается резкое снижение в плазме как факторов свертыва­ния крови, так и уровня тромбоцитов. Одновременно у многих из них имеет место выраженный гиперфибринолиз. К этой же группе необходимо от­носить наиболее часто встречающуюся геморрагию — болезнь Вилле­бранда. В основе ее лежит дефицит специфического протеина, называе­мого белком Виллебранда, который действует двояко: с одной стороны, он обеспечивает контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структура­ми за счет взаимодействия с тромбоцитарным гликопротеидом lb и суб­эндотелием, а с другой стороны, белок Виллебранда обеспечивает ста­бильность антигемофилического фактора VIII. Кровоточивость при этом заболевании имеет сходство с кровоточивостью при дефекте образова­ния фибрина, а также с кровоточивостью, характерной для дефектов тром- боцитарного звена.

20-3. Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром

Тромботический синдром, или синдромы, — патологические состо­яния, характеризующиеся внутрисосудистым или внутрисердечным фор­мированием кровяных сгустков — тромбов, образующихся за счет фиб­рина, тромбоцитов и оседающих в их структурах тех или иных количеств эритроцитов и лейкоцитов, связанных со стенкой сосудов и в той или иной степени обтурирующих их просвет. Какова причина тромбозов? Еще в середине прошлого века Рудольф Вирхов определил свою знаменитую «тромботическую триаду», согласно которой причинами тромбозов мо­гут быть следующие факторы: нарушение целости сосудистой стенки, замедление кровотока и повышенная способность крови к свертыванию. К настоящему времени известно большое число факторов, с помощью которых стенка сосуда способна влиять на внутрисосудистые тромбооб- разования: на степень спазмирования — через эндотелиальный фактор релаксации — оксид азота, эндотелин-1, ангиотензинпревращающий фактор, за счет влияния на тромбоциты — через синтезируемый эндоте­лием фактор Виллебранда, фактор, активирующий тромбоциты, проста- циклин, влияющий на функцию тромбоцитов белок теплового шока, Р- селектин и др. На поверхности эндотелия происходит активация факторов V, VIII, X, возникающая вследствие секреции эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора и продукции протеина S, синтеза ткане­вого активатора плазминогена и урокиназы, а также ингибиторов актива­торов плазминогена РАМ, PAI-2.

Степень обтурации просвета сосуда определяет тяжесть рас­стройств. Полная обтурация артериального сосуда вызывает ишемию той части органа, кровоснабжение которой она определяет. При быстрой об­турации обычно развивается инфаркт, т.е. омертвение той или иной час­ти органа, которая была полностью лишена доступа крови. При медленной обтурации сосуда возможно развитие коллатерального кровообращения, которое в какой-то степени может ограничить размеры и степень ише­мии тканей органа. При развитии тромбов в венах последствия менее драматичны, так как венозная система обычно имеет множество парал­лельных путей венозного кровотока. Однако тяжесть также определяется размерами окклюзированного венозного сосуда. Чем больше эти разме­ры, тем труднее развиться коллатеральному кровотоку, адекватному объе­му крови, оттекающей от региона, принадлежащего ктромбируемой вене.

Венозный тромб определяет не только замедление кровотока, но и степень сдавления окружающих тканей застойной кровью, в т.ч. и арте­рий, находящихся в зоне поражения. Для венозных тромбов в большей степени, чем для артериальных, характерна способность его частиц от­рываться от основной массы тромба, превращаться в эмболы и разно­ситься током крови в сторону сердца и далее — от него. Но и артериаль­ные, и внутрисердечные тромбы способны вызвать эмболию, которая может определять характер расстройств зависимый от места и объема сосуда.

Известно, что основной причиной артериальных тромбов является атеросклероз сосудов. Нарушение целостности атеросклеротических бля­шек является наиболее драматическим процессом их эволюции, который недавно получил название атеротромбоза. При их разрыве высвобожда­ющийся тканевый фактор включает каскад фибринообразования, кото­рый наряду с активизацией тромбоцитарного компонента приводит к об­разованию тромба на месте повреждения. Имеется предположение, что в основе формирования атеросклеротических бляшек большая роль так­же принадлежит внутрисосудистому свертыванию крови.

Установлено, что при сердечной недостаточности и замедлении кро­вотока при уменьшении активности мышц, особенно икроножных, часто­та венозных тромбозов резко увеличивается. И наоборот — ускорение венозного кровотока при стимуляции мышц, в т.ч. искусственной, повы­шении тонуса венозных сосудов и при уменьшении степени сердечной недостаточности частота венозных тромбозов уменьшается.

Большая роль в формировании тромбов, больше венозных, но так­же и артериальных, отводится врожденной предрасположенности к их формированию — наличиютакназываемойтромбофилии. Начало учению о тромбофилиях было положено лишь в 1965 году, когда норвежскому ученому О. Эгебергу удалось доказать, что в одной из норвежских семей частые тромбозы связаны с выраженным снижением в их организме ан­титромбина III, естественного противотромботического фактора челове­ка. Дальнейшие исследования привели к тому, что на сегодня имеется целый перечень состояний, при которых образование тромбов сопровож­дается дефектом тех или иных противотромботических приспособлений организма.

Тромбофилические состояния включают следующие нарушения:

• дефект антитромбина III:

• количественный;

• качественный, смешанный;

• дефект протеина С;

• дефект протеина S;

• резистентность к активированному протеину С-дефект фактора V (Лейдена);

• дефект молекулы протромбина — протромбин 20210;

• дефект фибриногена;

• дефект кофактора гепарина II;

• дефект плазминогена;

• дефект активатора плазминогена;

• дефект фактора Хагемана;

• наследуемая гиперактивность тромбоцитов;

• гипергомоцистеинемия;

• люпус-антикоагулянт.

Все перечисленные состояния характеризуются повышенной воз­можностью организма к развитию внутрисосудистых тромбов, однако их наличие не является гарантией обязательного тромбообразования. По- видимому, для этого нужны какие-то добавочные компоненты — повреж­дение сосудистой стенки или замедление кровотока. Вероятно, что при образовании тромба всегда имеет место сочетание нескольких предрас­полагающих факторов.