6.11. Медиаторы

 

Одна из самых сложных задач, стоящих перед нейрофизиологами, состоит в точной химической идентификации медиаторов, действующих в различных синапсах. Пока идентифицировано лишь ограниченное число таких медиаторов; некоторые из них указаны в табл. 6–2. Для того чтобы медиаторная функция того или иного вещества в какой–либо ткани была неопровержимо доказана, должны удовлетворяться определенные критерии. Приведем некоторые из них.

1. При прямом нанесении на постсинаптическую мембрану вещество должно вызывать в постсинаптической клетке абсолютно такие же физиологические эффекты, что и при раздражении пресинаптического волокна.

2. Должно быть доказано, что это вещество выделяется при активации пресинаптического нейрона.

3. Действие вещества должно блокироваться теми же агентами, которые подавляют и естественное проведение сигнала.

Наиболее известным из установленных медиаторов является ацетилхолин (рис. 6–46). Это вещество выделяется из окончаний двигательных аксонов и преганглионарных вегетативных нейронов позвоночных (см. рис. 8–13), постганглионарных окончаний парасимпатических вегетативных нейронов и пресинаптических окончаний некоторых нейронов ЦНС позвоночных. По–видимому, оно играет роль медиатора и в ряде нейронов беспозвоночных, в том числе в некоторых клетках ЦНС моллюсков и чувствительных нейронах членистоногих.

 

Рис. 6.46. Структурные формулы трех лигандов, способных связываться с Н–холинорецепторами. Естественным лигандом является ацетилхолин. Аналог АцХ карбахолин является его агонистом, т.е. он, как и АцХ, активирует АцХ–канал. D–тубокурарин также связывается с АцХ–рецептором, однако при этом блокируется присоединение к этому рецептору ацетилхолина.

 

 

Ацетилхолин (АцХ), выделяющийся окончаниями так называемых холинергических нейронов, гидролизуется до холина и ацетата ферментом ацетилхолинэстеразой (АцХЭ). Этот фермент обычно находится в синаптической щели рядом с поверхностью пресинаптической мембраны (рис. 6–47). Продукты гидролиза на постсинаптическую мембрану не действуют. Образующийся холин активно поглощается пресинаптическими окончаниями и здесь, конденсируясь с ацетил–коферментом А (СоА), образует новую молекулу АцХ.

 

Рис. 6.47. Биохимические превращения ацетилхолина в холинергическом синапсе. АцХ, выделяющийся синаптическим окончанием, гидролизуется в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой (АцХЭ). Холин захватывается пресинаптическим волокном и снова  превращается в АцХ путем ацетилирования. (Mountcastle, Baldessarini, 1968.)

 

 

Молекула АцХЭ имеет два участка (рис. 6–48): 1) анионный участок, связывающий четвертичный атом азота АцХ; 2) эстеразный участок, отдающий электроны ацетатному остатку молекулы АцХ; при этом и происходит расщепление АцХ на ацетат и холин. Процессы, осуществляющиеся в этих участках, приводят к гидролизу АцХ, и тем самым действие этого медиатора на постсинаптическую мембрану прекращается. АцХЭ инактивируется некоторыми нервно–паралитическими веществами и инсектицидами. В этом случае АцХ накапливается в синапсах. При этом либо не происходит реполяризация постсинаптической мембраны, либо (во многих синапсах) наступает инактивация холинорецепторов, и постсинаптические каналы остаются постоянно закрытыми, хотя АцХ продолжает выделяться из пресинаптических окончаний. В обоих случаях нарушается деятельность межнейронных и нервно–мышечных синапсов и быстро наступает смерть – как правило, вследствие паралича дыхательных мышц. В экспериментальных условиях для того, чтобы замедлить гидролиз АцХ, используется антихолинэстеразное вещество эзерин (физостигмин).

 

Рис. 6.48. А. Стерическое соответствие между активным центром молекулы АцХЭ и ее субстратом – АцХ. Б. Гидролиз ацетилхолна под действием АцХЭ. (На рисунке опечатка: строчка под вертикальной стрелкой должна выглядеть АцХЭ + Ац.)