Стадии стресса или общего адаптационного синдрома:

122. Стадия тревоги (аларм-реакция) - мобилизация организма, усиление дыхания, сер­дечной деятельности, {^СС, гипертрофия мозгового и коркового вещества надпочечни­ков, инволюция тимуса и лимфоидной ткани. Активация защитных механизмов и угне­тение функций не связанных с непосредственным поддержанием жизнедеятельности. Описанные изменения в- основном обусловлены активацией ЦНС и симптомо-адреновой системы.

123. Стадия резистентности - увеличение резистентности организма к стрессору. Фор­мирование этой стадии проходит преимущественно под влиянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Эндокринные оси: адренокортикальная; сома-тотропная и тиреоидная.

124. Стадия истощения - снижение резистентности, болезнь и смерть.

Стресе-лимитирующие системы (системы, ограничивающие стресс-реакцию и защищающие клетки от повреждения) могут быть классифицированы на центральные (ГАМК-эргическая - торможение в ЦНС; опиоидная (эндорфины, энкефалины) - модули­рующая функция; серотонинэргическая) и периферические {цитопротективные про-стагландины, антиоксидантные системы (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпе-роксидаза, глутатион, токоферол и др.)).

27

V. Дистресс Болезни адаптации. Ятоогенные осложнения вследствие использования аналогов стресс-реализующих гормонов.

Любой стресс заканчивается в виде двух явлений:

Эустресс - благоприятный исход стресса. В результате стрессовой реакции повы­шается функциональный резерв организма, что в итоге приводит к адаптации организма к стрессовому фактору.

Дистресс - неблагоприятный исход стресса, характеризующийся истощением за­щитных сил организма. Данная фаза проявляется в виде симптомов декомпенсации функ­ции органов, нагрузка на которые была наиболее высока. Болезни адаптации возникают вследствие чрезмерной активации стресс-лимитируюх систем либо недостаточноти стресс-лимитирующих механизмов. Как проявления дисстресса могут рассматриваться язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, ги­пертоническая болезнь, мозговой инсульт, кахексия, сахарный диабет, иммунодефициты, опухоли, расстройства менструального цикла у женщин, импотенция у мужчин, гиперти-реозидр.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки рассматривает­ся с точки зрения «весов», на одной чаше которых располагаются факторы агрессии, а на другой факторы защиты слизистой. Ниже приводятся лишь те факторы, которые имек>т значение для формирования язвенной болезни, как болезни адаптации.

• Катехоламины —► возбуждение а-адренорецепторов сосудов стенки желудка и две­надцатиперстной кишки —> спазм сосудов —» нарушение питание стенки желудку, торможение регенерации слизистой.

• Пермиссивное действие глюкокортикоидов на эффект катехоламинов.

• Глюкокортикоиды —> торможение синтеза структурных белков и белков ферментов (за исключением ферментов глюконеогенеза) —> торможение регенерации слизи­стой.

• Глюкокортикоиды —► угнетение воспалительной реакции, в том числе фагоцитоза (что нарушает удаление НеНсоЪахДег Ру1оп) и фазу пролиферации (восстановление язвенного дефекта).

Ишемическая болезнь сердца. Данная патология как болезнь адаптации форми­руется в основном в пожилом и связана с изменением соотношения адренорецепторов в коронарных артериях. Сосуды сердца в норме содержат а- и [3-адренорецепторы, посколь­ку последние существенно преобладают, нормальной реакцией сосудов, питающих мио­кард, на действие катехоламинов является их джатация. По мере старения организма, атеросклеротического повреждения сосудов, описанное соотношение меняется в пользу а.-адренорецепторов, катехоламиновая стимуляция которых приводит к сужению сосудов и ограничению притока крови к миокарду (ишемии). Стрессогенный гиперкортизолизм потенцирует эффекты катехоламиноыв.

Гипертоническая болезнь. Величина артериального давления зависит от объема циркулирующей крови, объема сосудистого русла и работы сердца. Стрессиндуцирован-ная гипертензия может быть объяснена следующими эффектами гормонов стресс-реализующих систем:

• Катехоламины -» возбуждение а-адренорецепторов капсулы селезенки -» выброс эритроцитов из депо —► Т объема циркулирующей крови.

• Катехоламины -> возбуждение а-адренорецепторов сосудов внутренних органов -> спазм сосудов —» | объема сосудистого русла.

• Катехоламины -» возбуждение а-адренорецепторов сосудов внутренних органов, в т.ч. почек -» ишемия почек —► включение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы -+ образование ангиотензина II -» спазм сосудов —► I объема сосудистого русла.

28

• Катехоламины —> возбуждение а-адренорецепторов сосудов внутренних органов, в тл. почек —► ишемия почек —» включение ренин-ангаотензин-альдостероновой системы —> выброс альдостерона —» усиление реабсорбции воды —► Т объема цир­кулирующей крови.

• Катехоламины —> возбуждение Р-адренорецепторов миокарда -~> усиление работы сердца.

• Пермиссивное действие глюкокортикоидов на эффект катехоламинов. Кахексия (исхудание) обусловлена катаболическими эффектами всех гормонов

стресс-реакции (катехоламины, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны).

Сахарный диабет. Стойкая гипергликемия при стрессе возникает вследствие ак­тивного распада гликогена и торможения его синтеза под влиянием катехоламинов; глю-конеогенеза, пермиссивного действия на эффекты катехоламинов и [ проницаемости кле­точных мембран для глюкозы под влиянием глюкокортикоидов. Кроме того, нарушается синтез инсулина в поджелудочной железе вследствие ее ишемии и катаболических эффек­тов глюкокортикоидов.

Иммунодефициты возникают преимущестенно вследствие гиперкортизолизма (глюкокортикоиды способствуют снижению синтеза белков-антител, угнетению фагоци­тоза).

Опухоли, как проявление дистресса, являются следствием формирования иммуно-дефицитного состояния.

Импотенция и гипоганадизм при дистрессе формируется по принципу обратной связи. Избыток АКТГ способствует увеличению продукции андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников, что тормозит выработку гонадолиберинов в гипоталамусе и гонадо-тропных гормонов в гипофизе - лютёинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ). ФСГ у мужчин стимулирует созревание сперматозоидов, ЛГ - дифференциацию интерстициальной ткани яичек и выработку яичками андрогенов (последние отвечают за половое поведение, увеличение полового члена и яичек). Длительное отсутствие стимуля­ции яичек со стороны ЛГ приводит к гипотрофии или даже атрофии этих желез.

Аналогичный механизм лежит в основе формирования аменореи у женщин.

Гипертиреоз является следствием повышенной продукции тиреотропного гормона и стимуляции им выработки тиреоидных гормонов в щитовидной железе.

Ятрогенные осложнения вследствие использования аналогов стресс-реализующих гормонов:

125. Применение аналогов адреналина может вызвать осложнения, связанных со значительным подъемом артериального давдения (инсульты, инфаркты миокарда), нару­шением работы сердца (аритмии), кишечника (атонии), изменением работы печени (ги­пергликемии), жировой ткани (исхудание, атеросклероз).

126. Катаболическое действие глюкокортикоидов при неразумном применении мо­жет обернуться ятрогенным сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и двенадца­типерстной кишки, ожирением.

127. Прекращение глюкокортикоидной терапии (одномоментная отмена препарата на фоне предшествующей длительной терапии) сопровождается развитием синдрома от­мены, характеризующегося клиникой острой надпочечниковой недостаточности.

128. Необоснованное применение анаболических стероидных препаратов (аналогов тестостерона) для ускоренной адаптации к повышенной физической нагрузке опасно воз­никновением по механизму обратной связи гипогонадизма.

2.3. Врожденные и наследственные заболевания.

/. Понятие врожденных и наследственных заболеваний. Генокопии и Фенокопии, Мультифакториальные болезни.

29

Врожденные заболевания - заболевания, возникающие внутриутробно (пренаталь-но), в период родов (интернатально) и существующие к моменту рождения. Врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными.

Наследственные заболевания обязательно сопровождаются поражением генетиче­ского аппарата, передаются по наследству. Большая часть наследственных заболеваний проявляется сразу после рождения и является врожденной патологией. Некоторые наслед­ственные заболевания невозможно диагностировать на момент рождения - наследствен­ные неврожденные.

Фенокопия - ненаследственное изменение фенотипа организма, вызванное факто­рами окружающей среды и копирующее проявление какого-либо известного наследствен­ного изменения (заболевания). Причиной фенокопии служит нарушение обычного хода индивидуального развития без изменения генотипа.

Генокопия - возникновение сходных фенотипических признаков (заболеваний) под воздействием генов, расположенных в различных участках хромосомы или в различных хромосомах, т.е. заболевание предопределяется разными генами. Например, слепота мо­жет быть связана с генетическим поражением и сетчатки и хрусталика, которые контро­лируются различными генами. Существует несколько генокопий синдрома Дауна.

Среди наследственных болезней выделяют болезни с наследственной предраспо­ложенностью (мультифакториальные). Наследственная предрасположенность подразу­мевает, что болезнь не детерминируется жестко генетическим аппаратом, но по наследст­ву передаются некие свойства и особенности организма, его органов и систем, которые предрасполагают к возникновению определенных болезней (атеросклероз, гипертониче­ская болезнь, сахарный диабет, опухоли и др.). В основе мультифакториальных болезней лежит полигенное наследование, когда многие пары генов суммируют свое влияние (ад­дитивное действие)

Основные понятия генетики:

Кариотип - набор хромосом. Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом (соматические) и две половые хромосомы, по одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя (46 XV - мужчина, 46 XX - женщина). Поло­вые хромосомы - это пара X хромосом у женщин и X и У хромосомы у мужчин.

Диплоидный набор хромосом в соматических клетках (образуется при митозе).

Гаплоидный набор хромосом в половых клетках - гаметах (образуется при мейозе).

Ген - участок ДНК отвечает за синтез белка.

Генотип (кариотип) - совокупностей особенностей хромосомного набора индиви­дуума.

Фенотип - совокупность проявившихся признаков организма при его взаимодей­ствии со средой.

Аллели - контролируют альтернативные варианты одного и того же признака. Ор­ганизм который имеет два одинаковых аллеля одного гена (ВВ или вв) - гомозиготен, раз­ные аллели (Вв) - гетерозиготен.

Наследственная изменчивость бывает двух видов: комбинативная - перетасовка неизменных генов; мутационная - изменение генотипа, со скочкообразным изменени­ем признаков.

Плейотропизм гена - 1 ген отвечает за разные признаки (синдром Марфана у Па­ганини - арахнодактилия, катаракта, аномалии скелета, пороки сердца). _

Пенетрантность - проявляемость, вероятность проявления признака, закодиро­ванных геном (частота, с которой аномальный ген проявляется себя клинически в виде болезни).

Экспрессивность - степень проявления признака (степень выраженности клини­ческих проявлений аномального гена у различных индивидуумов).

Сибсы - дети одной родительской пары.

30

Пробанд - лицо, через которое регистрируется вся семья (обычно впервые обра­тившийся из описываемой семьи).

Не весь генетический материал локализован в хромосомах. Существует митохонд-риальный геном (мтДНК) - небольшая кольцевая молекула, содержит 13 генов, кодирует синтез цитохром-оксидаз, АТФаз и др.

//. Тератогены. Классификация врожденных заболеваний в зависимости от соона возникновения. Тератогенное действие лекарств. Тератогенные факторы (тератогены) - факторы, вызывающие пороки развития (от греч. 1ега1оз - уродство).

Врожденные заболевания подразделяются в зависимости от срока возникновения.

129. период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения (в этот период возможно возникновение патологии гамет - гаметопа-тии);

130. период киматогенеза (от греч. куета - зародыш) соответствует периоду от оплодо­творения до родов. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии. В нем различают три периода:

• бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта (в этот период возможно возникновение бластопатии);

• эмбриогенез - период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион (в этот период возможно возникновение эмбрио-опатии);

• фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференци-ровка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода (в этот период возможно возникновение фетопатгш). Фетогенез в свою очередь делится на

• ранний фетальный период (76-180 день беременности) - возможно возник­новение болезней раннего фетогенеза;

• поздний фетальный период (181-280 де;нь беременности) - возможно воз­никновение болезней позднего фетогенеза.

Критические периоды эмбриогенеза человека представлены в таблице 2.3.1.

Таблица 2.3.1. Критические периоды эмбриогенеза человека, в неделях (Мур, 1973)

Наиболее изученными причинами киматопатии являются следующие: Ионизирующее излучение: кроме прямого воздействия на ДНК и генетический аппарат клетки, ионизирующая радиация обладает прямым токсическим эффектом на клетки развивающегося плода и является причиной многих врожденных аномалии в ре­зультате воздействия ее в период беременности;

Тератогенные вирусные инфекции: вирус краснухи является наиболее сильным тератогенным вирусом и служит причиной большого количества врожденных дефектов.

31

Трансплацентарное инфицирование плода вирусом во время первого триместра беремен­ности, приводит к развитию большого количества врожденных аномалий. Вирус краснухи нарушает синтез белков ъ тканевых культурах. Синдром краснухи объединяет триаду врожденных аномалий: пороки сердца, глухоту и катаракту. Также были описаны случаи микроцефалии, умственной отсталости и микроофтальмии. Тератогенный эффект других вирусных инфекций дискутируется. Имеются сообщения о тератогенном действии виру-сов гриппа, паротита (свинки) и ветряной оспы.

Тератогенное действие лекарств. Нельзя однозначно сказать, в каком периоде внутриутробного развития фармакотерапия может привести к более тяжелым последст­виям. Наиболее масштабными по последствиям обычно являются повреждения, получен­ные в периоды бласто- и эмбриогенеза, хотя в некоторых случаях даже нарушения в пе­риоде фетогенеза могут быть несовместимыми с жизнью. В период фетогенеза для защи­ты плода, в том числе от лекарств - ксенобиотиков возникает дополнительный защитный барьер - плацента.

Во время беременности необходимо по возможности исключить прием лекарств любого типа, за исключением случаев, когда это необходимо для спасения жизни матери или плода. Нет лекарств, которые могут быть признаны полностью безопасными, осо­бенно во время ранних сроков беременности. Несмотря на то, что все применяемые лекар­ства, проходят испытания на беременных животных, безопасность их для людей может быть установлена только после моголетнего их использования, как это случилось в США при использовании талидомида и диэтилстильбэстрола.

Талидомид является слабым седативным препаратом, который широко использовался в Европе в 60-х годах, пока не появились эпидемиологические доказательства того, что он является причиной определен­ных нарушений развития плода (фокомелии) при использовании его во время беременности, В результате нарушения развития конечностей ноги и руки ребенка напоминают ласты моржа - короткие культи конеч­ностей, близко расположенные к туловищу.

Диэтилстшъбэстрол является синтетическим эстрогеном, который широко использовался в 50-х годах для лечения угрожающего аборта. У дочерей женщин, принимавших диэтилстильбэстрол, часто раз­вивались эпителиальные аномалии влагалища, включая увеличение количества слизистых желез (вагиналь­ный аденоз), в более тяжелых случаях - светлоклеточную аденокарциному.

Главным условием формирования будущего организма является, прежде всего, нормальная закладка и оптимальное протекание биосинтетических процессов, размно­жения клеток и нормальное функционирование сформировавшихся органов.

Для биосинтетических процессов нужны строительные материалы и достаточное количество энергии АТФ, для получения которой, в свою очередь, требуются субстраты окисления, кислород и ферменты (включая витамины и микроэлементы).

Опасность представляют все препараты, прямо блокирующие биосинтез белка (например, большинство антибиотиков), либо косвенно препятствующие биосинтезу (например, глюкокортикоидные препараты, не только прямо блокирующие биосинтез многих белков, но также переводящие глюкогенные аминокислоты в глюкозу в Ходе тлю-конеогенеза и лишающие процесс биосинтеза главного строительного материала).

Крайне опасны препараты, ограничивающие митотическую активность клетки (все группы противоопухолевых препаратов, так называемые цитостатики).

Биосинтётичесие процессы будут блокированы и в случае дефицита АТФ - при назначении препаратов, блокирующих на разных стадиях тканевое дыхание, включая ра­зобщители окисления и фосфорилирования (многие представители упомянутых выше хи-миотерапевтических средств, аналоги гормонов щитовидной железы или препараты, на­оборот, нарушающие синтез этих гормонов).

Косвенно нарушать снабжение плода аминокислотами, витаминами и глюкозой способны средства, понижающие аппетит (анорексики). Опасны препараты, нарушаю­щие снабжение плода глюкозой (гипогликемические) или блокирующие перенос гемогло­бином кислорода (метгемоглобинобразователи типа жаропонижающих ■- производных анилина).

32

Вероятность тератогенного действия лекарственных веществ может повыситься при совместном применении их с гепатотоксичными препаратами, поскольку будут нарушаться детоксикационные механизмы.

///. Механизм формирования патологии у плода при курении беременной женщины.

Никотин, монооксид углерода (СО) и другие токсичные компоненты табачного дыма легко проникают в плаценту, снижая поступление кислорода к плоду, а также влияя на структуру и функционирование пуповины и плаценты. Никотин оказывает прямое воздействие на сердечный ритм. Эффекты никотина в данном случае обусловлены его возбуждающим действием на Н-холинорецепторами клеток мозгового вещества надпо­чечников, что стимулирует выброс катехоламинов. Адреналин и норадреналин, возбуждая (3-адренорецепторы миокарда, способствуют увеличению силы и частоты сердечных со­кращений, а стимуляция ос-адренорецепторов сосудов пуповины и плаценты, а также внутренних органов плода ограничивает приток богатой кислородом крови к тканям пло­да. Возбуждение (3-адренорецепторов жировой ткани стимулирует ее распад, следователь­но, возможно развитие гипотрофии плода.

Монооксид углерода (СО) обладает очень высоким сродством к гемоглобину (в 300 большим, чем О2), Поэтому способен необратимо связываться с гемоглобином, образуя лишенный способности транспортировать и отдавать кислород комплекс - карбоксиге-моглобин (НЬСО). Следствием чего является формирование гемической гипоксии.

Целый ряд проникающих через плаценту компонентов табачного дыма являются известными канцерогенами (например, 5-бензпирен).

У курящих беременных значительно чаще происходят самопроизвольные аборты и осложнения беременности и родов; на 20-50% выше риск смерти плода и младенца. Мате­ринское курение может способствовать возникновению респираторных и онкологических заболеваний у ребенка, задержке нервно-психического и физического развития/Новорож­денные курящих матерей имеют "симптомы отмены никотина".