III. Стадии опухолевого роста.

Стадии канцерогенеза:

303. Индукция (инициация) заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) —> клетка становится по­тенциально способной к неограниченному делению; инициирующими факторами являют­ся различные канцерогены.

304. Промоция (ускорение) - стимуляция клеточного деления промоторами, благо­даря которой создается критическая масса инициированных клеток Промоторы - это хи­мические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канцерогенами. Свою деятельность начинают онкогены —> синтезируются онкобелки —> количество ини­циированных клеток увеличивается.

305. Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от регулирующих воз­действий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию ме­тастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к ме­няющимся условиям.

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в резуль­тате многостадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первич­ная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вер­тикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном проис­хождении опухоли.

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипи-чески и фенотипич'ески. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачест­венные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как кле­точный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

IV. Свойства опухолевого роста.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной, и составляющих биологические особен­ности опухолевого роста.

101

Анаплазия или катаплазия (от апа - обратное, противоположное, каtа - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, де­лающее их похожими на недифференцированные ткани.

Биологические особенности, характерные для доброкачественных и злокаче­ственных опухолей:

1. Атипизм размножения - бесконтрольное деление опухолевых клеток.

• нерегулируемое размножение клеток (например, ослабление свойств опухолевых кле­ток тормозить митотический цикл и передвижение при контакте друг с другом, т.е. отсутствие контактного торможения);

• утрата верхнего «лимита» числа делений клетки (так называемого лимита Хайфли-ка): нормальные клетки делятся до определенного максимального предела (у млеко­питающих в условиях клеточной культуры до 30-50 делений), после чего они погиба­ют, а опухолевые клетки приобретают способность к бесконечному делению (иммор-тализация - «бессмертие» данного вида клеток).

2. Атипизм регуляции роста и дифференцировки (дедифференцировка) - частичноеили полное подавление процесса созревания клеток.

Опухоль приобретает сходство с эмбриональными клетками, (мало митохондрий, рецепторов, особые белки-фетопротеины), при этом созревание остановлено, нет специа­лизации, обучения клеток.

Этот атипизм резко выражен у злокачественных опухолей и слабо - у доброкачест­венных. Причинами его являются утрата опухолью факторов, стимулирующих дифферен-цировку ее клеток, или пониженная чувствительность клеток к ним.

Процессы роста, дифференцировки и деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином.

Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкины).

Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки ха­рактерно преобладание цАМФ. Образование цГМФ сочетается с усилением пролифера­ции. В опухолевых клетках это типичный признак.

3. Биохимический атипизм новообразований включает:

• интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков).

Эти белки обусловливают появление у клеток обязательных опухолевых особенно­стей (бесконтрольное деление, утрата лимита деления, иммортализация и др.). Синтез он­кобелков программируется активными клеточными онкогенами. Активные онкогены вы­являются только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках.

• уменьшение синтеза и содержания гистонов (белков-супресеоров синтезаДНК).

Дефицит гистонов способствует активации синтеза ДНК- и РНК-матриц, что в свою очередь приводит соответственно к удвоению генов, хромосом, белковой массы и к делению клеток.

• образование несвойственных здоровым клеткам белков (например, а-фетопротеина)и других веществ, называемых онкомаркерами (позволяют обнаружить рецидив, илиметастазы опухоли на 3,5 месяца раньше появления клиники).

а-фетопротеин (АФП) синтезируется в норме в антенатальном периоде гепа-тоцитами плода (от лат. fetus - плод), но почти не образуется постнатальными, «зрелы­ми» гепатоцитами.

102

• изменение способа ресинтеза АТФ заключается в увеличении доли АТФ, образуе­мой в ходе гликолиза (анаэробного и аэробного) и уменьшения, соответственно, до­ли АТФ, ресинтезируемой в процессе тканевого дыхания (аэробного окисления).

В нормальных клетках и тканях в анаэробных условиях усиливается гликолиз. В присутствии кислорода он ингибируется (положительный эффект Пастера). Напротив, в опухолевых клетках интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (отрицательный эффект Пастера).

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выжи­ваемость в условиях гипоксии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности са­мой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

• феномен субстратных «ловушек» заключается в усиленном захвате и использованиисубстратов для энергообразования (глюкозы), для построения цитоплазмы (аминокис­лот - отсюда «ловушка азота»), мембран клеток (холестерина), для защиты от свобод­ных радикалов и стабилизации мембран (например, антиоксиданта - токоферола).

Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метаста-зирования.

• снижение содержания в клетках опухолей цАМФ, оказывающего, как правило, тор­мозное влияние на их деление и увеличение цГМФ, стимулирующего пролиферациюклеток.

4. Физико-химический атипизм проявляется увеличением содержания в опухолевыхклетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

• увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клеток и его продуктов наружу.

• снижение содержания Са²⁺ уменьшает межклеточную адгезию, а это в свою очередь облегчает «отшнуровывание» клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани при инвазивном росте.

• увеличение содержания К⁺ препятствует в определенной мере развитию внутрикле­точного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молочной кислоты.

• повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток, что способствует увеличению их взаимоотталкивания и проникновению по межклеточ­ным щелям в нормальные ткани. Увеличение отрицательного заряда поверхности кле­ток происходит вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты.

• повышается электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

• опухолевые клетки излучают в большом количестве митогенетические лучи Гурвича (ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм, способные стимулировать деле­ние соседних клеток).

5. Функциональный атипизм проявляется нарушением функций клеток:

• снижение секреции желудочного сока при раке желудка, образования желчи при раке печени и т.д.

• неадекватное, нецелесообразное усиление функций, например повышение синтеза инсулина инсулиномой - опухолью из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает гипогликемическое состояние, а в ряде случаев - гипогликемиче-скую кому.

• «извращение» функций, например синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы кальцитонина; синтез клетками при раке легких некоторых гормонов передней доли гипофиза - АДГ, АКТГ и др.

6. Антигенный атипизм состоит в разнонаправленных изменениях антигенного составаопухолевых клеток (антигенном упрощении или появлении новых антигенов).

103

• антигенное упрощение - утрата опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в ис­ходных нормальных клетках (например, утрата раковыми гепатоцитами органоспеци-фического печеночного антигена, h-антигена).

• появление новых антигенов, отсутствовавших в нормальных (например, эмбриональ­ного антигена а-фетопротеина в раковых гепатоцитах).

Утрата клетками новообразований органоспецифического антигена и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, так как они восприни­маются иммунной системой как свои) способствуют антигенной «маскировке» опухоле­вых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

7. Морфологический атипизм делят на тканевый и клеточный.

• Тканевый атипизм заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур.

• Клеточный атипизм проявляется полиморфизмом - разной формой и размерами кле­ток (клеточный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм); увеличением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хромосом (хромосомные аберрации); увеличением количества свободноле-жащих в цитоплазме рибосом, участвующих в синтезе белков, увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах, увеличением числа митоза, появлением различных по вели­чине и форме митохондрий.

8. Атипизм «взаимодействия» клеток опухоли с организмом.

306. Опухоль - «ловушка» питательных веществ, таких как глюкоза, азот, витамины —» развитие гипогликемии, анемии.

307. Изменение иммунного надзора (см. ниже).

308. Опухоль - источник биологически активных веществ: ростовые и ангиогенные факторы, эктопические гормоны (АКТГ при раке легкого), гиперпродукция или уг­нетение синтеза гормонов при опухолях эндокринных желез.

309. Паранеопластический синдром - проявление генерализованного воздействия опу­холи на организм. Его формы разнообразны: состояние иммунодепрессии, гипер­коагуляция, сердечно-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, пони­женная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших раз­меров и др.

Одним из проявлений паранеопластического синдрома является раковая кахексия, которая возникает в периоде, близком к терминальному. Она характеризуется потерей массы тела в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично мио­карда), а также истощения жировых депо.

В развитие раковой кахексии вносят вклад ряд явлений, развивающихся в организ­ме опухоленосителя:

• нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена веществ;

• усиление образования АТФ за счет гликолиза, что повышает расход субстратов энер­гообразования;

• ингибирование липопротеинлипазы, катализирующей накопление липидов в организ­ме;

• снижение синтеза РНК, обеспечивающих синтез белков и дифференцировку адипо-цитов;

• образование фактора некроза опухолей, он же - кахектин - цитотоксический полипеп­тидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей). Он секретируется макрофагами и опосредует, воспалительные реакции. Практически все клетки организма обладают рецепторами к этому гормону, эффекты которого поэтому могут быть весьма многообразными: шоковое состояние, падение артериального давления, расстройства липидного и углеводного обмена, ме­таболический ацидоз, активация нейтрофилов вплоть до гибели организма, состояния анорексии и истощения организма.

104

• снижение синтеза каталазы -> накопление избытка продуктов свободно-радикального и перекисного окисления;

• сопутствующие опухоли осложнения: боль, кровотечение, нарушение функций га-строинтестинальной системы; феномен улавливания опухолью субстратов из крови.

Кахексия может наблюдаться не только при злокачественных, но и при некоторых доброкачественных опухолях при их определенной локализации: в желудочно-кишечном тракте (вследствие развития непроходимости или резкого нарушения секреторной, мотор­ной и всасывательной функций); в головном мозге, в области трофических центров (вследствие нарушения нервно-гормональной регуляции обмена веществ и энергии). Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей:

1. Инфильтративный (или инвазивный) рост заключается в проникновении клетокопухоли в окружающие нормальные ткани, сочетается с деструкцией этих тканей.Этому способствуют:

• приобретение клетками способности к отделению от опухолевого узла и к активному перемещению.

• образование опухолевыми клетками белковых веществ - «канцероагрессинов», проникающих в окружающие нормальные ткани и стимулирующих хемотаксис и бла­годаря этому - инвазию в них опухолевых клеток.

• уменьшение сил клеточной адгезии - у опухолевых клеток уменьшается площадь по­верхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспе­чивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопро-теидов, что облегчает отделение опухолевых клеток и их последующее движение.

• уменьшение контактного торможения.

2. Ангионеогенез - образование новых сосудов в олухоли, имеет исключительное зна­чение, поскольку без него рост опухоли ограничивается 1-2 мм.

Стимулирует процесс новообразования сосудов белок ангиогенин (кроме того, ФНО, ИЛ8 и др.). Сосуды содержат лишь базальную мембрану и эндотелий, мышечной оболочки нет, поэтому сосуды не могут менять просвет. При отставании васкуляризации в центре опухоли развивается некроз.

Тормозят васкуляризацию ангиостатины (а- и Р-интерфероны, гепариназа). Таким образом, опухоль сама регулирует свой ангионеогенез. Иногда хирургическое удаление опухоли провоцирует ангионеогенез.

3. Метастазирование (от греч. metastasis — перемена места, перемещение, перенос) -перемещение опухолевых клеток из первичной опухоли в органы и ткани, располо­женные на расстоянии, и образование в них новых, вторичных, опухолевых узлов тойже гистологической структуры (рис. 2.12.1.).

Различают следующие пути метастазирования опухолевых клеток:

• лимфогенный - перенос клеток лимфой по лимфатическим сосудам;

• гематогенный - транспорт их кровью по кровеносным сосудам;

• гематолимфогенный - перенос и лимфогенным и гематогенным путем;

• «полостной» - перенос опухолевых клеток жидкостями в полостях тела, например цереброспинальной;

• имплантационный - прямой переход опухолевых клеток с поверхности опухоли на поверхность органа или ткани, с которыми она контактирует (например, импланта­ция опухолевых клеток рака верхней тубы на нижнюю).

105

Рис. 2.12.1. Этапы метастазирования.

В развитии лимфогенных, гематогенных и гематолимфогенных матастазов разли­чают три стадии:

310. Стадия инвазии - проникновение опухолевых клеток через стенку сосудов в их просвет.

311. Стадия клеточной эмболии - перенос током лимфы или крови, проникших в про­свет сосудов опухолевых клеток, остановка их в просвете микрососудов с после­дующим образованием на их поверхности нитей фибрина, что ведет к превраще­нию клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол, прикрепляющийся к эндотелию.

312. Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стен­ку сосудов в окружающие нормальные ткани, размножение их с образованием но­вых опухолевых узлов.

4. Рецидивирование. Причинами рецидивов являются;

• неполное удаление опухолевых клеток, чему способствует инфильтративный рост но­вообразования;

• имплантация опухолевых клеток в окружающую нормальную ткань при травматично выполненной операции с нарушением правил абластики;

• проникновение нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в клетки окружающих нор­мальных тканей;

• иммунодепрессия, возникающая в части случаев после операции