IV. Нарушение платочного метаболизма липидов. Жировая инфильтрация органов.

Жировая инфильтрация - избыточное отложение жиров в тканях, не относящихся к жировой.

На рисунке 2.1 4.3. схематически представлен патогенез жировой инфильтрации пе­чени.

Рис. 2.14.3. Схема патогенеза жировой инфильтрации печени.

V Этиология и патогенез атеросклероза. Стадии развития атеросклеро­за и осложнения.

Атеросклероз («athere» - кашицеобразная масса (греч.), «sclerosis».- твердый) -хроническое заболевание, характеризующееся поражением стенки артериальных сосудов, в основе которого лежит нарушение липидного обмена, отложение в сосудистой стенке жировых масс с утолщением и деформацией стенки.

Атеромы вызывают стенозы (сужение просвета сосуда) и окклюзии (закупорку со­суда) артерий, что приводит к нарушениям гемодинамики в дистальном артериальном русле, ишемии и гипоксии органов и тканей. При осложненных атеромах развиваются тромбозы и эмболии.

125

Осложнения атеросклероза являются основной причиной смерти: ишемическая бо­лезнь сердца (стенокардия) и инфаркт миокарда (60% мужчин и 41% женщин), ишемиче­ская болезнь мозга с нарушением мозгового кровообращения, ишемическим и геморраги­ческим (кровоизлияние в мозг) инсультом (25% мужчин и 39% женщин, 1991). Частым проявлением атеросклероза является ишемия нижних конечностей, проявляющаяся сим­птомом «перемежающей хромоты» (ограничение дистанции ходьбы из-за болей в конеч­ности с восстановлением ходьбы и снижением болевого синдрома после отдыха). Гроз­ным осложнением атеросклероза является аневризма аорты (расширение аорты с деграда­цией ее стенки), которая может привести к разрыву стенки аорты с несовместимым с жиз­нью кровотечением. Атеросклеротическое поражение почечных артерий приводит к раз­витию стойкой вазоренальной артериальной гипертензии, а атеросклероз брыжеечных ар­терий приводит к ишемии кишечника (ишемический абдоминальный синдром)

Атеросклероз поражает аорту и крупные артерии эластического типа, преимущест­венно в местах их бифуркацию. Стадии развития атеросклероза.

1. Долипидная стадия - создаются условия для проникновения липидов в интиму, обна­руживаются очаговые микроповреждения эндотелия (повышения проницаемости), из­менения интерстициальной ткани (расширение межклеточных каналов), клеточныхструктур (набухание), эластолиз (деструкция эластических мембран с накоплением хо­лестерина). Все это способствует в дальнейшем липоидной инфильтрации внутреннейповерхности артерий. Продолжительность стадии зависит от способности протеолити-ческих и липолитических ферментов, находящихся в интиме, растворять и выводитьпродукты нарушенного обмена.

Долипидная стадия объективно проявляется снижением эластичности артерий (увели­чение скорости распространения пульсовой волны) и дисфункцией эндотелия (в основном снижение выработки эндотелием оксида азота).

2. Стадия липоидоза (жировые пятна и полоски) начинается с накопления в интимеЛПНП в комплексе с иммуноглобулинами, а также фибрина, образования комплексоватерогенных липопротеинов с глюкозаминогликанами интерстициальной ткани, что со­четается с изменением аминокислотного состава эластина и ведет к набуханию эласти­ческих волокон, фрагментации внутренней эластической мембраны, разволокнению инабуханию внутренней оболочки сосудов. При этом активизируются гладкомышечныеклетки интимы и макрофаги, которые начинают поглощать липиды и трансформиро­ваться в ксантомные (пенистые) клетки.

Стадия липидных пятен и полосок может быть установлена по утолщению комплекса «интима - медиа» дистального сантиметра общей сонной артерии, измеренного при помо­щи ультразвукового исследования.

361. Стадия липосклброза проявляется разрастанием молодой соединительной ткани в уча­стках отлоения липопротеидов, созревание соединительной ткани ведет к образованию фиброзных бляшек. Вследствие нарушений эндотелия на поверхности интимы в местах скопления липидов может произойти агрегация тромбоцитов или выпадение нитей фиб­рина, что, является началом фибропластического процесса. Дальнейшее прогрессирую­щее накопление липидов сопровождается выраженым измением метаболизма гладко-мышечных клеток сосудов. Они теряют способность утилизировать поступающие жи­ры, которые по мере гибели клеток попадают в окружающие ткани, где располагаются в основном веществе, вдоль эластических волокон. Высвободившиеся липиды и фибри­ноген пропитывают бляшку, последний оказывает фибропластическое и склерозирую-щее действие. Возникает типичная фиброзная бляшка, состоящая из бедной клеточными элементами грубой соединительной ткани и жировых масс.

362. Стадия атероматоза (осложненная бляшка) характеризуется распадом в зоне бляшки липоидов, коллагеновых волокон, а также мышечных и ксантомных клеток. В результа­те образуется полость, содержащая жиро-белковый детрит (атероматозные массы) и от-

126

деленная от просвета сосуда прослойкой соединительной ткани, которая играет роль покрышки бляшки. Прогрессирование атероматоза приводит к осложненным поражени­ям сосудов -кровоизлияниям в бляшку, разрушению ее покрышки и изъязвлению. Выпа­дающий при этом в просвет сосудов детрит может стать источником эмболии, а сама атероматозная язва - служить основой для образования тромбов. В процессе разруше­ния клеток и кровоизлияния в атерому, в ней может накапливаться кальций, что обозна­чается как кальцинирование бляшки и имеет характерный вид. 5. Стадия атёрокальцйноза - отложение солей кальция в атероматозные массы, межу­точное вещество и фиброзную ткань (петрификация). На рисунке 2.14.4. схематически представлена последовательность морфологических из­менений в сосудистой стенке при атеросклерозе.

Таблица 2.14.5. Факторы, повышающие риск заболеваний, связанных с атеросклерозом [Россия, 1996]
Модифицируемые факторы			Немодифицируемые факторы
	биохимические и физиологические
образ жизни	факторы	личностные параметры
Высококалорийное питание с	Дислипопротеидемия с гиперхоле-	Возраст
1 повышенным содержа-	стеринемией за счет ЛНП, низ-	Пол
нием животного жира и	ким уровнем ЛВП, гипертриг-	Наличие у близких родственников
ХС	лицеридемией	клинических проявлений атеро- 1
! Курение	Артериальная гиперто ния	склероза (для мужчин - до 55
Избыточное потребление ал-	Ожирение, метаболический X -	лет, для женщин — до 65 лет)
коголя	синдром	Наличие в анамнезе семьи больного
Сниженная физическая ак-	Сахарный диабет	гиперлипидемий
тивность	Гипергомоцистеинемия Стресс-коронарный тип личности (тип А по Дженкинсону) Дисфункция эндотелия Увеличение скорости распростра­нения пульсовой волны

127

Существует большое многообразие теорий развития атеросклероза. Многие из них имеют историческую ценность. В настоящее время общепризнано, что основными звенья­ми патогенеза атеросклероза являются: нарушения метаболизма липидов, повреждение эн­дотелия и воспаление.

Первой научной теорией развития атеросклероза является инфильтрационно-комбинационная (холестериновая) теория атеросклероза Н.Н. Аничкова [1915,1935]. Она базируется на положении, согласно которому основная часть энергетических потреб­ностей артериальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (интимы и внутренней трети медии), восполняется за счет липидов плазмы крови. Делается допущение, что плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме ли­пиды просачивающейся плазмы проходят без задержки в адвентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липидов велико, они накапли­ваются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза.

Весомым подтверждением холестериновой концепции заболевания являются слу­чаи гомозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атеросклероз развива­ется в юношеские и даже детские годы, и только снижение уровня холестерина в крови, каким бы путем оно ни достигалось, спасает больных от инфаркта миокарда и неминуе­мой гибели.

В настоящее время эта теория получила дальнейшее развитие. Прежде всего, уста­новлено, что развитию атеросклероза способствует нарушение метаболизма в организме липопротеидов с преобладанием в крови атерогенных липопротеидов - ЛПНП и ЛПОНП, снижение концентрации ЛПВП. Дело в том, что физиологическая функция ЛПНП заключается в транспорте холестерина в клетки, а ЛПВП наоборот выводит избыт­ки холестерина из клеток На этом основании для оценки атерогенности плазмы крови

был предложен коэффициент атерогенности Климова (КА), который в норме должен быть ниже 3,5 у.е., а его увеличение отражает возрастание риска развития атеросклеротическо-го поражения артерий. В приведенной ниже формуле для расчета КА, ОХС - концентра­ция в плазме крови общего ХС, ХС ЛПВП - холестерина ЛПВП.

ОХС-ХСЛПВПКА =

_хслпвп

^{[ : I}

Установлено так же, что белковая часть молекулы липопротеидов (апопротеины) иг­рает важную роль во взаимодействии этих молекул с клетками, обеспечивая связь моле­кулы с соответствующим рецептором клетки для ЛПНП, или ЛПВП. Поэтому избыток апопротеина В (апо В), входящего в состав ЛПНП, способствует избыточному транспорту ХС в клетки, а недостаток апо А, входящего в состав ЛПВП, препятствует его выведению из клеток и из организма в целом.

Существенный вклад понимание природы атеросклеротического процесса внесла ау­тоиммунная теория А.Н. Климова и др. (1980-1995), Согласно этой теории инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы вызывают по­вреждение эндотелия, ускоряют проникновение липопротеидов в сосудистую стенку; продлевают циркуляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью, способствуют развитию гиперлипопротеинемии; откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, оказывают цитотоксическое действие.

128

В настоящее время популярной является воспалительная теория атеросклероза. В ее

основе лежит сходство атеросклеротического процесса с воспалением. При атеросклерозе отмечена выраженная лейкоцитарная инфильтрация сосудистой стенки; активация макро­фагов, фагоцитоз липопротеидов, холестерина, аутоиммунных комплексов, обломков кле­точных структур; выделение лейкоцитами провосполительных цитокинов; гипергидрата­ция сосудистой стенки и пролиферация гладкомышечных клеток. Воспалительная теория атеросклероза позволяет понять, что агрессивное развитие атеросклероза с формировани­ем осложненных тромбо- и эмболоопасных бляшек связано с преобладанием провоспали­тельных цитокинов и гиперэргическим течением воспаления в сосудистой стенке, а ста­бильное течение атеросклероза - с преобладанием противовоспалительных цитокинов и гипоэргическим воспалением.

Важную роль в патогенезе атеросклероза играет повреждение эндотелия ар­териальной стенки. Эндотелий играет роль защитного барьера в отношении атеросклеро­за. Повреждение эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факторов (кровя­ное давление, турбулентность потока крови, ее боковое давление), токсинов (никотин, не­которые лекарственные препараты), воспалительных процессов (вирусных, бактериаль­ных, иммунологических), образования тромбов способствует проникновению макромоле-кулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку. Повреждение эндотелия сопровождается развитием дисфункции эндотелия, которая проявляется нарушением выработки в эндотелии биологически активных соединений. Важное значение при этом имеет снижение выработки эндотелиальными клетками оксида азота, оказывающего сосу­дорасширяющее действие, и цростациклина, снижающего тромборезистентность сосуди­стой стенки.

Кроме того, в процессе развития атеросклероза значимую роль играет акцивация пе-рекисного окисления линидов. Свободно-радикальное окисление ненасыщенных жир­ных кислот вызывает повреждение клеточных мембран в сосудистой стенке и способству­ет развитию атеросклероза.

Перекиси липидов ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент про-стациклин-синтетазу в результате развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана, что усиливает агрегацию тромбоци­тов на поверхности эндотелия, способствует развитию атеросклероза и его тромботиче-ских осложнений. В целом нарушение свертывающей системы крови с гиперкоагуляцией способствует развитию атеросклероза и атеротромбоза.

Существенное стимулирующее влияние на развитие атеросклероза оказывает на­рушение метаболизма аминокислоты гомоцистеина - гипергомоцистеинемия. Гомоци-стеин - высокореакционная аминокислота, которая легко подвергается аутоокислению, что запускает в крови каскад свободно-радикального окисления, вызывающий поврежде­ние эндотелия. Токсическое повреждение эндотелия сопровождается увеличением про­лиферации гладкомышечных клеток, усилением адгезии и агрегации тромбоцитов, акти­вацией коагуляционного гемостаза и торможением фибринолиза, дислипоппротеидемией, усилением адгезии моноцитов к эндотелию, увеличением продукции провоспалительных цитокинов (ФИО, ИЛ 6, 12). Все это приводит к ускоренному развитию атеросклероза с агрессивным течением. При гипергомоцистеинемии атеросклероз дебютирует на 5-10 лет раньше обычного срока (у людей 30-40 лет) и протекает с высокой склонностью к тромбо-тическим осложнениям.

Гомоцистеин образуется в организме из метионина, который поступает с пищей. Избыток гомоцистеина превращается в цистеин и выводится с мочой, и (или) вновь пре­вращается в метионин. Превращения метионина протекают под влиянием ферментов, ко­факторами которых служат витамины Вб, В12 и фолиевая кислота. Поэтому основной при­чиной гипергомоцистеинемии является витаминодефицит при нарушении питания, пище­варения и алкоголизме. Значительную роль играет аутосомно-рецессивная наследственная

129

ферментопатия энзимов метаболизма гомоцистеина. К гипергомоцистеинемии приводит так же почечная недостаточность.