2.15. Патология белкового обмена.

Белок - высокомолекулярный органический биополимер, состоящий в основном из аминокислот, соединенных пептидной связью. Классификация белков. I. По растворимости:

• водорастворимые,

• солерастворимые,

• спирторастворимые,

• нерастворимые,

• прочие.

П. По конформационной структуре:

• фибриллярные (коллагены, эластины, кератины),

• глобулярные: альбумины, глобулины, гистоны (все ферменты и большинст­во БАВ).

III. По химическому строению:

1. Простые (протеины) - состоят только из аминокислот.

1.1. Глобулярные

а) Альбумины - растворимы в воде, не растворимы в концентрированных растворах

солей. b) Глобулины - не растворимы в воде, растворимы в солевых растворах, с) Гистоны - растворимы в воде, в слабоконцентрированных кислотах. Обладают

выраженными основными свойствами. Это ядерные белки, они связаны с ДНК и

РНК. d) Протамины - ассоциациированы с нуклеиновыми кислотами.

1.2. Фибриллярные (склеропротеины) ■- белки опорных тканей (хрящей, костей), шер­сти, волос. Не растворимы в воде, слабых кислотах и щелочах.

• коллагены - фибрилярные белки соединительной ткани. При длительном кипячении они растворяются в воде и при застудневании образуется жела­тин.

• эластины — белки связок и сухожилий. По свойствам похожи на коллагены, но подвергаются гидролизу под действием ферментов пищеварительного сока;

• кератин - входит в состав волос;

2. Сложные (протеиды) - помимо аминокислот имеют в составе небелковую часть(глико-, липо-, металло-, фосфо-, нуклео-, хромопротеиды)

а) Нуклеопротеиды ~ простетическая група - нуклеиновые кислоты. Среди много­численных классов нуклеопротеидов наиболее изученными являются рибосомы, состоящие из нескольких молекул РНК и рибосомных белков, и хроматин - основ­ной нуклеопротеид эукариотических клеток, состоящий из ДНК и структурообра­зующих белков - гистонов (содержатся в клеточном ядре и митохондриях).

b) Гемопротеиды - небелковый компонент этих протеидов — тем, построен из четырех пиррольных колец, с ними связан ион двухвалентного железа (через атомы азота). К таким белка относятся: гемоглобин, миоглобин, цитохромы. Этот класс белков еще называют хромопротеиды, поскольку гем является окрашенным соединением. Гемоглобин - транспорт кислорода. Миоглобин - запасание кислорода в мышцах. Цитохромы (ферменты) — катализ окислительно-восстановаительных реакций и электронный транспорт в дыхательной цепи.

130

с) Металлопротеиды - в состав простетической группы входят металлы. Цитохром а - содержит медь, сукцинатдегидрогеназа и др. ферменты содержат негеминовое железо (ферродоксин).

d) Липопротеиды ~ содержат липиды, входят в состав клеточных мембран

е) Фосфопротеиды - содержат остаток фосфорной кислоты

f) Глюкопротеиды - содержат сахара

Функции белков: структурная (пластическая), каталитическая, транспортная, ме-ханохимическая, регуляторная, защитная, опорная, энергетическая, рецепторная.

Потребность в белках. Дети 0,88-0,77 г/кг массы тела. Подростки 0,72-0,64 г/кг массы тела. Взрослые 0,59 г/кг массы тела.

Человек массой 70 кг ежедневно потребляет с пищей около 80-100 г белка. Кроме того, 10-20 г белка секретируется в виде ферментов и еще приблизительно 20 г белка дают клетки слизистой оболочки, слущивающиеся с поверхности пищеварительного тракта. Практически весь этот белок переваривается и всасывается.

Переваривание белков

На первой стадии переваривания пища подвергается механическому измельчению в полости рта, что увеличивает площадь поверхности для последующих стадий.

Соляная кислота, секретируемая париетальными клетками желудка убивает бакте­рии и вызывает денатурацию белков, что увеличивает поверхность, на которую воздейст­вуют пищеварительные ферменты. Пищеварительные ферменты выделяются в полость желудочно-кишечного тракта в неактивной форме (зимогены), поэтому они не поврежда­ют слой эпителиальных клеток слизистой оболочки, выстилающей полость изнутри.

Пепсиноген (предшественник пищеварительного фермента пепсина) секретируется зимогенпродуцирующими клетками желудка. Пепсин сохраняет стабильность только в кислой среде желудочного содержимого, где он расщепляет пептидные связи. Возникаю­щие в результате большие пептидные фрагменты и отдельные аминокислоты стимулиру­ют секрецию пищеварительных ферментов в тонкую кишку.

Переваривание белков в тонкой кишке начинается с регулируемого выделения эн-терокиназы эпителиальными клетками двенадцатиперстной кишки и зависит от секреции ионов бикарбоната, которые нейтрализуют кислоту, поступающую с желудочным содер­жимым. Энтерокиназа отщепляет гексапептид от молекулы трипсиногена (одного из зи-могенов, секретируемых поджелудочной железой), превращая его в трипсин. Трипсин об­ладает аутокаталитической активностью и, кроме того, активирует другие панкреатиче­ские зимогены, отщепляя от них пептидные фрагменты. Активированные ферменты под­желудочной железы гидролизуют пептидные связи в различных участках полипептидных цепей. Трипсин, химотрипсин и эластаза относятся к эндопептидазам, расщепляющим связи внутри цепи. Две карбоксипептидазы отщепляют аминокислоты от Оконца моле­кул белка.

Олигопептиды, образующиеся в результате действия панкреатических ферментов, подвергаются дальнейшему расщеплению с помощью аминопептидаз и дипептидаз, рас­положенных на поверхности эпителиальных клеток кишечника. Конечными продуктами переваривания белков в полости кишечника являются аминокислоты, дипептиды и три-пептиды, которые всасываются клетками эпителия. Дальнейший гидролиз пептидных связей происходит внутри клеток эпителия перед окончательным транспортом аминокис­лот в кровь воротной системы.

В целом все ди- и три- пептиды распадаются на составляющие их аминокислоты внутри клеток эпителия. Исключением являются пептиды, содержащие пролин, гидрокси-пролин или необычные аминокислоты.

Всасывание аминокислот происходит в тонком отделе кишечника. Это активный процесс и требует затраты энергии. Аминокислоты попадают в портальный кровоток —> в

131

печень и в общий кровоток. Печень и почки поглощают аминокислоты интенсивно; мозг избирательно поглощает метионин, гистидин, глицин, аргинин, глутамин, тирозин.

В толстом отделе кишечника, не всосавшиеся по каким-либо причинам пептиды и аминокислоты, подвергаются процессам гниения. При этом образуются такие продукты как фенол, крезол, сероводород, метилмеркаптан, индол, скатол, кадаверин, путресцин. Эти вещества всасываются в кровь и поступают в печень, где подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой и другим процессам обезвреживания. Затем они выводятся из ор­ганизма с мочой.

Пути использования аминокислот в организме,

1. Синтез собственных белков организма. Скорость синтеза и деградации белка400 г/сутки у взрослого массой тела 70 кг» Распад катализируют протеиназы (катепсины) ипептидазы. Синтез осуществляется в соответствии с генетической программой. Периодполуобновления белков организма около 3 недель.

363. Участие в образовании биологически активных веществ путем декарбоксилиро-вания аминокислот.

364. Глюконеогенез и выработка энергии при использовании альфа-кетокислот, полу­чаемых путем трансаминирования аминокислот.

Метаболизм аминокислот.

Основные процессы метаболизма аминокислот включают трансаминирование, окислительное дезаминировани и декарбоксилирование.

Переаминирование (трансаминирование) - происходит обмен аминогруппы (— NН2) на кетогруппу между амино- и кетокислотой. Процесс происходит с участием фер­ментов трансаминаз (аминотрансфераз). Коферментом аминотрансфераз является произ­водное витамина В6 - пиридоксальфосфат, играющий роль переносчика NН2-группы от аминокислоты к кетокислоте.

Важную роль играют две реакции трансаминирования:АК + а-кетоглутаровая кислота > а-кетокислота + глутаминовая кислота

В результате образуется глутаминовая кислота, которая единственная активно дезаминируется с образованием аммиака.

глутаминовая кислота + щавеливоуксусная кислота > а-кетокислота + аспарагино-

вая кислота

В результате образуется аспарагиновая кислота, которая, как и аммиак, участвует в образовании мочевины в орнитиновом цикле.

Все аминокислоты в процессе переаминирования отдают аминогруппу на амино­кислоту и через них на мочевину.

Кетокислоты, образовавшиеся в процессе переаминирования, служат предшествен­никами глюкозы или кетоновых тел. Кетокислоты вовлекаются в цикл трикарбоновых ки­слот и расщепляются до СО2 и Н2О.

Окислительное дезаминировние или отщепление аминогруппы катализируется ферментами класса аминооксидаз. Они очень специфичны и малоактивны. Единственный высокоактивный фермент работает в печени и мозге - это глутаматдегидрогеназа. Он ка­тализирует превращение глутаминовой кислоты в альфа-иминоглутаровую, затем проис­ходит ее гидролиз (без участия ферментов) в алъфа-кетоглутаровую и образование ам­миака.

RСНСООН _ 2н RССООН нон R—ССООН +NH3I — —> II — —> II

NH₂ о о

Декарбоксилирование или отщепление карбоксильной группы с образованием С0₂ и амина. Катализируют реакцию декарбоксилазы. В тканях этим процессам подвергаются в основном гистидин, тирозин, глутаминовая кислота, Из них образуются гистамин, тира-мин, гамма-аминомаслянная кислота.

132

кснсоон ксн₂ + со₂

I— I

ын₂ о

Rснсоон Rсн₂ + со₂

I —> I

_NH2 о

Гистамин - продукт декарбоксилирования гистидина. Накапливается в тучных клетках. В слизистой желудка активирует синтез пепсина и соляной кислоты. Является одним из медиаторов воспаления.

Серотонин образуется из триптофана преимущественно в нейронах гипоталамуса и стволе мозга. Является медиатором этих нейронов. Разрушается под действием моноами-ноксидазы обычно в печени.

Дофамин - производное тирозина. Он является медиатором проведения нервного импульса, а также предшественником меланина, норадреналина и адреналина.

Гамма-аминомаслянная кислота образуется из глутаминовой кислоты. Является тормозным медиатором ЦНС.

/. Положительный и отрицательный азотистый баланс. Нарушение усвоения белков пиши.

Азотистое равновесие - количество потребляемого азота с пищей соответствует количеству азота выводимого из организма.

Положительный азотистый баланс - накопление азота в организме, вследствие повышения биосинтеза белков и нуклеотидов, что наблюдается в растущем организме, при беременности, при введении гормонов анаболического действия, в период реконва-лесценции после болезни, при активном росте опухолей.

Отрицательный азотистый баланс - снижение количества азота в организме, что имеет место при потере белков или большом расходе их организмом. Количество выво­димого из организма азота выше поступающего. Подобное может наблюдаться при голо­дании, тиреотоксикозе, инфекционной лихорадке, ожогах, поносах, кровопотере, заболе­ваниях почек с выраженной протеинурией.

Гормоны анаболического действия активируют в организме синтез белков - СТГ, ФСГ, ЛГ, половые стероидные гормоны, инсулин.

Лекарственные препараты анаболического действия - нуклеинат натрия, оро-тат калия, метилурацил, витамин А, витамин В12, ретаболил, метандростенолон и др.

Гормоны катаболического действия активируют протеолиз и формируют отри­цательный азотистый баланс в организме - тироксин, глюкокортикоиды.

Лекарственные препараты катаболического действия - цитостатики, левоми-цетин и др.

Нарушения поступления, переваривания и всасывания белков. 1. Количественная или качественная белковая недостаточность первичного (экзо­генного) происхождения, обусловленная ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых бел­ков, дефицитом незаменимых аминокислот (валин, изолейцин, лейцин, лизин, метио-нин, треонин, триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин).

Квашиоркор - это тяжелое заболевание, вызванное белковым голоданием, которому нередко предшествует инфекция. Слово "квашиоркор" происходит из языка западно­африканского народа га (Ga), проживающего на территории современной Ганы. Оно озна­чает "болезнь первенца после рождения младшего". После отнятия от груди первенец ли­шается источника полноценного белка и его питание, субдостаточное в калорическом от­ношении, становится, преимущественно, углеводистым. Это приводит к развитию харак­терной отёчной формы несбалансированной белково-энергетической недостаточности, сопровождаемой ранней потерей протеинов из висцерального пула организма. Основные симптомы: общая слабость, отеки, депигментация кожи (следствие дефицита тирозина),

133

замедление роста, анемия, гипопротеинемия, отек, жировая инфильтрация печени (дефи­цит ЛПОНП), атрофия поджелудочной железы, диарея, стеаторея.

Алиментарный маразм (мумифицированная или сухая форма алиментарной дис­трофии) - сбалансированная форма белково-энергетического дефицита. Характеризуется длительным компенсированным течением, когда нутриенты мобилизуются из соматиче­ского отсека тела, а висцеральный пул белка дольше сохраняется. При этом значительной степени достигает атрофия мышц и жировой клетчатки, долго не возникает заметных отё­ков.

365. Дефицит пепсина может возникать при частичной резекции желудка за счет уменьше­ния секреции пепсиногена главными клетками слизистой, кроме того, при пониженной кислотности пепсиноген плохо активируется до пепсина. В результате этого белки не полностью расщепляются до пептидов и вся нагрузка по их дальнейшему переварива­нию ложится на тонкий отдел кишечника.

366. Дефицит трипсина, энтеропептидазы, карбоксипептидазы может быть обусловлен смещением рН в более кислую сторону, патологией поджелудочной железы, наруше­нием секреции желудком гастрина (регулирует секреторную активность панкреаса). В результате негидролизованные белки не могут резорбироваться из просвета кишечника и подвергаются массовому гниению, возникает аутоинтоксикация организма на фоне низкого содержания в крови аминокислот.

367. Усиление перистальтики кишечника (энтероколиты) или уменьшение площади всасывания (оперативное удаление значительных участков тонкого кишечника) вы­зывает недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки. Это ведет к рез­кому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью энтероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада и процессов актив­ного и пассивного всасывания.

368. Повреждение стенки тонкого кишечника (отек слизистой оболочки, воспаление) или неравномерное по времени всасывание отдельных аминокислот являются причи­нами нарушения всасывания аминокислот* Это ведет к нарушению соотношения ами­нокислот в крови и дефектам синтеза белка, поскольку незаменимые аминокислоты должны поступать в организм в определенных количествах и соотношениях. Чаще все­го отмечается нехватка метионина, триптофана, лизина и ряда других аминокислот.

//. Нарушение синтеза белка.

I. Нарушения синтеза белка приобретенного характера обусловлены преимуществен­но следующими причинами:

• Различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот).

• Дефицит энергии при гипоксии.

• Дефицит анаболических гормонов,

• Избыток катаболических гормонов.

• Опухоли.

• Дефицит витаминов.

• Нарушение иннервации вызывает дефицит трофогенов и развитие трофических язв.

• Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики (стрептомицин, не-омицин и др.).

II. Изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка, носят в основном наследственный характер.

■ Гемоглобинопатии - аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из аминокислот (пример, серповидно-клеточная анемия).

134

■ Глютеновая энтеропатия (целиакия) - заболевание тонкой кишки с гиперре­генераторной атрофией слизистой в ответ на употребление белка злаков - глютеина. При этой патологии обнаружен наследственный дефект белков главного комплекса гистосовместимости. Повреждает слизистую глиадин - один из основных компонен­тов белка глютеина. К антигенам поврежденных энтероцитов образуются цитотокси-ческие лимфоциты и антитела, что приводит к атрофии слизистой, ее инфильтрации лимфоцитами, нарушению функциональной активности желудочно-кишечного трак­та, интоксикации.

///. Наследственные энзимопатии, связанные с нарушением обмена ами­нокислот.

Схематически патогенез основных видов наследственных энзимопатии, связанных с обменом аминокислот представлен на рисунке 2.15.1.

Алкаптонурия («болезнь темных пеленок») - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное дефект оксидазы промежуточного про­дукта распада фенилаланина и тирозина - гомогентизиновой кислоты.

Накопление гомогентизиновой кислоты ведет к ее превращению в хиноновые по­лифенолы, составляющие охронозный пигмент, выводимый почками. Это обусловливает потемнение мочи больных на воздухе.

Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, участвующий в синтезе коллагена, а охронозный пигмент (алкаптон) не полностью экскретируется с мо­чой, откладывается в основном веществе хрящей и других соединительнотканных образо­ваниях, что со временем (после 30-ти лет) определяет появление клиники полиартрита, пигментации склер и хрящей.

Фенилкетонурия. Фенилаланин - незаменимая аминокислота. Помимо включения в процесс биосинтеза белков, фенилаланин метаболизируется в печени. В норме большая часть фенилаланина превращается в тирозин. Реакция катализируется феншаланингид-роксилазой при участии тетрагидробиоптерина.

Известны две группы наследственных нарушений обмена фенилаланина, сопрово­ждающихся фенилаланинемией: обусловленные дефектом фенилаланингидроксилазы (ау-тосомно-рецессивный тип наследования) и являющиеся следствием генетически детер­минированных дефектов ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме тетрагидро-биоптержа.

Фенилкетонурия проявляется характерным симптомокомплексом: умственная от­сталость, судорожный синдром, склонность к экземе, нарушение пигментного обмена. От больных исходит специфический «мышиный» запах, обусловленный высоким содержани­ем фенольных кислот в биологических жидкостях. Эти симптомы появляются в первый год жизни. При отсутствии лечения больные, как правило, не доживают до 30 лет.

В патогенезе симптомов фенилкетонурии основную роль играют нарушения обме­на циклических аминокислот:

• увеличение концентрации фенилаланина ограничивает транспорт тирозина итриптофана через гематоэнцефалический барьер и тормозит синтез неиромедиаторов;

• накопление фенилаланина в клетках мозга нарушает реакции синтеза церебро-зидсульфатов, участвующих в защите мозга от демиелинизации;

• фенилаланин и его производные фенольные кислоты оказывают нейротоксиче-ское действие. Они являются ингибиторами тирозингидроксилазы и триптофангидрокси-лазы - ключевых ферментов синтеза неиромедиаторов: дофамина, норадреналина, серото-нина.

Для предотвращения токсического действия фенилаланина и фенилпирувата бел­ковая пища заменяется набором аминокислот без фенилаланина.

Коферментзависимая гиперфенилаланинемия поддается фармакотерапии тетра-гидробиоптерином.

135

Альбинизм - врождённый дефицит или отсутствие пигмента в коже, волосах, ра­дужке и сетчатке глаза за счёт нарушения обмена тирозина при синтезе меланинов (отсут­ствие или дефицит тирозиназы). Принято различать генерализованные (кожно-глазные), изолированные (глазные) и смешанные типы альбинизма.

Цистинурия - заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Харак­теризуется нарушением реабсорбции цистина, а также и других аминокислот (лизина, ор-нитина, аргинина) в почечных канальцах. При этом заболевании формируются цистеино-вые камни в почках, обьгчно в возрасте 10-20 лет. В норме с мочой выделяется около 30 мг цистеина в сутки.

Болезнь Фанкони - заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессйвному или аутосомно-доминантному типу. В основе болезни лежит ферментопатия, йрийодящая к снижению реабсорбции аминокислот, глюкозы,фосфатов в проксимальное отделе почеч­ных канальцев. Болезнь проявляется в начале второго года жизни.

Гипергомоцистеинурия - ферментопатия, Наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, связанная с недостаточностью фермента цистатионин-р-синтазы. При гомозиготной форме характеризуется очень высоким уровнем гомоцистеина в крови (бо­лее 100 мкМ/л, при норме 5-15 мкМ/л). При гетерозиготной форме концентрация гомо­цистеина в плазме умеренно повышена. Гомоцистеин быстро окисляется в плазме крови с образованием свободных радикалов кислорода. В результате повреждается эндотелий, на-

136

рушается метаболизм липопротеидов и свертывание крови, что приводит к ускоренному развитию атеросклероза и венозным тромбозам.