117. Понятие о системе крови. Функции крови. Органы кроветворения и кроверазрушения. Регуляция процессов кроветворения. Теории регуляции кроветворения.

Как известно, под системой принято понимать упорядоченное целостное множествовзаимосвязанных элементов, обладающее собственной организацией и структурой. Главным свойством системы как единой совокупности взаимодействующих элементов является целостность, выражающаяся в несводимости свойств системы к сумме свойств составляющих ее частей.

В 1939 г. Г.Ф. Ланг предложил объединить кровь, регулирующий нейрогуморалъный аппарат, и органы, в которых происходит образование клеток крови и их разрушение, — костный мозг, вилочковую железу, лимфатические узлы, селезенку и печень — ввиду тесной их связи под общим понятием система крови. Компоненты этой системы осуществляют непосредственный контакт с кровяным руслом. Такое взаимоотношение обеспечивает не только транспорт клеток, но и поступление различных гуморальных факторов из крови в кроветворные органы. Главным местом образования клеток крови у высших позвоночных является костный мозг. Здесь находится основная масса кроветворных элементов. В нем же осуществляются и разрушение эритроцитов, реутилизация железа, синтез гемоглобина, накопление резервных липидов. С костным мозгом связано происхождение популяции В-лимфоцитов, осуществляющих гуморальные реакции иммунитета, т.е. выработку антител. Центральным органом иммуногенеза является вилочковая железа. В ней происходит образование Т-лимфоцитов, которые участвует в клеточных реакциях иммунитета, направленных на отторжение ткани. Кроме вилочковой железы ответственными за выработку иммунитета являются селезенка и лимфатические узлы. Селезенка участвует в лимфоцитопоэзе, синтезе иммуноглобулинов, разрушении эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, в депонировании крови. Лимфатические узлы продуцируют и депонируют лимфоциты. В регуляции деятельности системы крови важную роль играют гуморальные факторы — эритропоэтины, лейкопоэтины, тромбопластины. Кроме них действуют и другие гуморальные агенты, например андрогены. Медиаторы (ацетилхолин, адреналин) влияют на систему крови не только вызывая перераспределение форменных элементов, но и путем прямого влияния на холино- и адренорецепторы клеток. Определенное влияние оказывает нервная система. Работами В.Н. Черниговского и А.Я. Ярошевского показана важная роль нервных факторов в регуляции деятельности системы крови.

Кровь — основная транспортная система организма. Она представляет собой ткань, состоящую из жидкой части — плазмы — и взвешенных в ней клеточных (форменных) элементов (рис. 7.2). Ее главной функцией является перенос различных веществ, посредством которых осуществляется защита от воздействий внешней среды или регуляция деятельности отдельных органов и систем. В зависимости от характера переносимых веществ и их природы кровь выполняет следующие функции: 1) дыхательную, 2) питательную, 3) экскреторную, 4) гомеостатическую, 5) регуляторную, 6) креаторных связей, 7) терморегуляционную, 8) защитную.

Дыхательная функция. Эта функция крови представляет собой процесс переноса кислорода из органов дыхания к тканям и углекислого газа в обратном направлении. В легких и тканях обмен газов основан на разности парциальных давлений, в результате чего происходит, их диффузия. Кислород и углекислый газ содержатся в основном в связанном состоянии и лишь в небольших количествах в виде растворенного газа. Кислород обратимо связывается с дыхательным пигментом — гемоглобином, углекислый газ — с водой, основаниями и белками крови. Азот находится в крови только в растворенном виде. Его содержание невелико и составляет около 1,2 % по объему. Транспорт O2 обеспечивается гемоглобином, который легко вступает с ним в соединение. Соединение это непрочно, и гемоглобин легко отдает кислород. У человека при парциальном давлении в легких около 100 мм рт. ст. (13,3 кПа) гемоглобин на 96−97 % превращается в оксигемоглобин. При значительно более низких парциальных давлениях O2 в тканях оксигемоглобин отдает кислород и превращается в восстановленный гемоглобин.

Гомеостатическая функция. Кровь участвует в поддержании постоянства внутренней среды организма (например, постоянства рН, водного баланса, уровня глюкозы в крови и др.;

Регуляторная функция крови. Некоторые ткани в процессе жизнедеятельности выделяют в кровь химические вещества, обладающие большой биологической активностью. Находясь постоянно в состоянии движения в системе замкнутых сосудов, кровь тем самым осуществляет связь между различными органами. В результате организм функционирует как единая система, обеспечивающая приспособление к постоянно меняющимся условиям среды. Таким образом, кровь объединяет организм, обусловливая его гуморальное единство и адаптивные реакции.

Функция креаторных связей. Она состоит в переносе плазмой и форменными элементами макромолекул, осуществляющих в организме информационные связи. Благодаря этому регулируются внутриклеточные процессы синтеза белка, клеточные дифференцировки, поддержание постоянства структуры тканей.

Терморегуляционная функция крови. В результате непрерывного движения и большой теплоемкости кровь способствует не только перераспределению тепла по организму, но и поддержанию температуры тела. Циркулирующая кровь объединяет органы, в которых вырабатывается тепло, с органами, отдающими тепло. Например, во время интенсивной мышечной деятельности в мышцах возрастает образование тепла, но тепло в них не задерживается. Оно поглощается кровью и разносится по всему телу, вызывая возбуждение гипоталамических и ряда других центров регуляции тепла. Это приводит к соответствующему изменению продукции и отдачи тепла. В результате температура тела поддерживается на постоянном уровне.

Защитная функция. Ее выполняют различные составные части крови, обеспечивающие жидкостный иммунитет (выработку антител) и клеточный иммунитет (фагоцитоз). К защитным функциям относится также свертывание крови. При любом, даже незначительном, ранении возникает тромб, закупоривающий сосуд и прекращающий кровотечение. Тромб образуется из белков плазмы крови под влиянием веществ, содержащихся в тромбоцитах.

118. Современная схема кроветворения. Понятие о стволовой кроветворной клетке. Роль ГИМ в регуляции процессов кроветворения, гемопоэтины. гематологические показатели у здоровых людей. Клетки нормальной крови. Лейкоцитарная формула.

Все клетки крови происходят из одной полипотентной стволовой клетки. Доля таких стволовых клеток составляет 0,01% от общего числа клеток костного мозга. Родоначальные клетки не имеют отличительных морфологических признаков, поэтому их называют в соответствии с тем типом клеток, которые они формируют в экспериментальных условиях в культуре in vitro. Стволовая клетка, с которой начинается линия созревания грунулоцитов и моноцитов обозначается как КОЕ-ГМ (колониеобразующая единица-гранулоцит, моноцит).

Характеристика гемопоэтических классов

Клетка-предшественник Свойства

Полипотентная стволовая кроветворная клетка (ПСКК) Основное место локализации ПСКК - костный мозг.

Морфологически не распознаваемы.

Обладают большим пролиферативным потенциалом, то есть способны к длительному самоподддержанию.

Обладают способностью к дифференцировке по всем росткам гемопоэза - мультипотентность.

Большинство ПСКК находятся вне митотического цикла, в стадии покоя G0.

Полипотентные коммитированные предшественники

Более зрелые, частично детерминированные клетки.

Процесс деления регулируется ростовыми факторами.

Мультипотентны.

К данному классу относятся:

клетки-предшественницы лимфопоэза – КОЕ-Л;

клетки-предшественницы миелопоэза – КОЕ-ГЭММ (гранулоциты, эритроциты, мегакариоциты, макрофаги).

Коммитированные олигопотентные клетки-предшественники

Клетки, дающие начало отдельным росткам гемопоэза.

Имеют высокую пролиферативную активность.

Ограничена способность к самоподдержанию.

Пролиферация и дифференцировка осуществляется при соответствующих гемопоэтинах (линейноспецифических, см. табл. 2).

К данному классу относятся:

• про-Т-лимфоциты и про-В-лимфоциты

• КОЕ-нейтр, КОЕ-эоз, КОЕ-Эр, КОЕ-М, КОЕ-баз, КОЕ-Мег.

Регуляция кроветворения осуществляется, в основном, на уровне коммитированных клеток-предшественников, т. е. на тех уровнях, где идет активная пролиферация и дифференцировка клеток.

К основным, регулирующим гемопоэз, системам относят:

• Нервная система;

• Эндокринная система;

• Комплекс клеток, межклеточного вещества, гуморальных и других факторов, расположенных вблизи гемопоэтических клеток – гемопоэзиндуцирующее микроокружение (ГИМ).

Нервная и эндокринная системы контролируют гемопоэз либо непосредственно влияя на функцию кроветворных клеток через соответствующие рецепторы, либо через клетки ГИМ.

ГИМ осуществляет контроль над процессами пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток путем прямых контактов и путем выработки гемопоэтических факторов. Контроль может быть позитивным (увеличение выработки клеток определенного класса) и негативным (угнетение гемопоэза).

В целом действие всех гемопоэтинов происходит через специфические рецепторы, имеющиеся на клетках-мишенях.

Классификация гемопоэтических факторов

Вектор действия Механизм действия Факторы

Позитивные

гемопоэтины Ранние Стимулируют процессы пролиферации и дифференцировки ранних клеток-предшественников, находящихся в фазе G0 ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-6,

ИЛ-11, фактор Стила

Поздние * Действуют на более зрелые клетки-предшественники, необходимы во время развития специфических клеточных линий Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-5, ЭП, тромбопоэтин

Негативные гемопоэтины Ранние Обратимо ингибируют синтез ДНК или предотвращают вступление клетки в S-фазу митотического цикла TGF, MIP-1а, TNF-a, лактоферрин

Поздние * TNF-a, IFN-γ

Примечание: * - линейноспецифические, избирательного действия на отдельные ростки.

Эритроцит. RBC (red blood cells, красные кровяные клетки) - форменные элементы крови, основное содержание которых составляет гемоглобин. Зрелые эритроциты – безъядерные клетки, имеют двояковогнутую форму диска. Средний срок жизни эритроцитов 120 дней. D - 6-8 мкм.

Нейтрофилы – диаметр 10-14 мкм, дольчатое ядро, содержат от 2 до 5 сегментов, гранулы расположены в цитоплазме (табл. 5). Функция – распознавание, захват и уничтожение чужеродного.

Эозинофилы происходят из стволовой клетки костного мозга под влиянием нескольких факторов роста (IL-3, IL-5, GM-CSF), вырабатываемых Т-хелперами, клетками соединительной ткани (эндотелиальными клетками и фибробластами). Известно, что эозинофилы образуются и созревают в костном мозге в течение 3-4 дней, несколько часов циркулируют в крови, затем покидают кровяное русло и мигрируют в очаг воспаления, где остаются в течение нескольких дней.

У человека в одном эозинофиле находится примерно 200 гранул, содержащих большое количество цитокинов, хемокинов, ростовых факторов, обладающих гистотоксическим действием. Среди них большой основной белок эозинофилов (БОП), эозинофильный нейротоксин (ЭН), эозинофильная пероксидаза (ЭПО), эозинофильный катионный белок (ЭКП), эозинофильный протеин Х (ЭПХ). Эозинофильный катионный белок (ЭКП), также как и основной белок эозинофилов (БОП), обладает цитотоксичностью к эпителию бронхов, базофилам, тучным клеткам и нейронам. Кроме того, ЭКП ингибирует пролиферацию лимфоцитов. ЭПО может индуцировать дегрануляцию тучных клеток и разрушение фагоцитарных рецепторов на нейтрофилах, инактивировать лейкотриены, а так же привлекать макрофаги. Кроме того, эозинофилы продуцируют медиаторы воспаления, такие как фактор активации тромбоцитов (ФАТ), лейкотриен С4 (ЛТ С4).

Базофилы – самая наименьшая клеточная популяция в крови. Клетки похожи на тучные клетки, но последние располагаются только в тканях. Базофилы присоединяют к своей поверхности антитела IgE. Поэтому при взаимодействии антигенов с антителами происходит их дегрануляция и высвобождение содержимого гранул (табл. 5).

Моноциты – крупные клетки, которые образуются из монобластов. Моноциты несколько часов циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани, уже там превращаясь в макрофаги, купферовские клетки или антиген-презентирующие дендритные клетки.

Лимфоциты подразделяются на два основных класса: Т-лимфоциты (примерно 80% циркулирующих клеток лимфоидного ряда) и В-лимфоциты. Т-лимфоциты представлены в виде разных субпопуляций и обладают широким спектром активности. В-лимфоциты продуцируют антитела, молекулы которых распознают и взаимодействуют с антигенами с последующей элиминацией последних. Пусковой момент иммунной реакции — это контакт между Т-хелпером и антигеном на презентирующей клетке. Антигенпредставляющие клетки при выработке IL-12, IFNγ направляют иммунный ответ по Th1-пути, развитие завершается формированием функционально активных субпопуляций: цитотоксических T-клеток (CD8+), вспомогательных Th1 клеток воспаления (CD4+). Выработка IL-4 вызывает дифференцировку в направлении Th2 CD4+-клеток. Первые две субпопуляции – участники клеточных иммунных реакций, третья - обеспечивает помощь гуморальному иммунитету.

Деление клеток на Т-хелперы происходит по поверхностным гликопротеинам (корецепторам) соответственно: на Т-хелперы (CD4+) и цитотоксические Т-супрессоры (CD8+). Основные характерные для Т-лимфоцитов поверхностные маркеры в процессе созревания клеток появляются на их мембране в определенной последовательности: CD2, CD3, CD5, CD28, TCR, CD4 и CD8. При окончательном созревании Т-лимфоциты приобретают один из вариантов поверхностного фенотипа: включающего CD4 или CD8.

Лимфоциты Th1 и Th2 продуцируют разные, но частично перекрывающиеся наборы цитокинов. Th1 секретируют IFNγ, TNFβ, IL-2, IL-3. Th2 секретируют интерлейкины IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 и GM-CSF активирующие В-лимфоциты. При чем функциональная активность Th1 и Th2 – лимфоцитов находится в состоянии антагонизма благодаря выработке интерферона IFNγ (Th1) и IL-10 (Th2).

В целом Т- и В-системы иммунитета выполняют одну общую функцию – элиминацию чужеродных в антигеном отношении биологических структур, но реагируют, главным образом, на разные по своей природе антигены. Различие в секреции цитокинов между этими субклассами клеток определяет, какой воспалительный процесс они опосредуют. Предполагается, что Тh1-лимфоциты определяют атаку против внутриклеточных патогенов (например, вирусов), являются основными эффекторами фагоцит-зависимого иммунитета (через продукцию IFNγ), действуют на опухолевые клетки, а также вовлечены в замедленный тип гиперреактивности. Тh2-клетки формируют защиту против внеклеточных патогенов, таких как многоклеточные паразиты, бактерии.

B-лимфоциты (CD16+ и CD20+) активируются антигеном при участии IL-4, потом они пролиферируют в ответ на IL-5 и превращаются в плазматические клетки под действием IL-6, (терминальный сигнал для дифференцировки В-лимфоцитов).

Помимо эффекторных и регуляторных функций Т- и В-лимфоциты выполняют функцию хранения иммунологической информации, которую организм получает в течение всей жизни, благодаря этому при повторном проникновении патогена иммунный ответ формируется быстро и более эффективно.

Лейкоцитарная формула – процентное соотношение разных видов лейкоцитов в крови: миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и моноцитов. При этом общее количество лейкоцитов принимают за 100%.

Сдвиг влево [в крови увеличено количество палочкоядерных нейтрофилов, возможно появление метамиелоцитов (юных), миелоцитов] может указывать на следующие состояния: -острые инфекционные заболевания; -физическое перенапряжение; -ацидоз и коматозные состояния.

Сдвиг вправо (в крови появляются гиперсегментированные гранулоциты) может свидетельствовать о следующих состояниях: -мегалобластной анемии; -болезнях почек и печени; -состоянии после переливания крови.

Нормальные показатели лейкоцитарной формулы

Баз Эоз Метамиел Пал Сегм Лимф

Мон

Абсолютные показатели, •10 9/л 0-0,065 0,02-0,3 0 0,04-0,3 2,0-5,5 1,2-3 0,09-0,6

Относительные показатели, % 0-1 0,5-5 0-0,5 1-6 45-70 19-37 3-11