74. Механизмы трансформации нормальной клетки в опухолевую. Стадии опухолевой трансформации.

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. . Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Промоция — вторая стадия канцерогенеза.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

75. Регенерация – определение понятия, обмен веществ в регенерирующей ткани, механизмы регенерации. Виды регенерации.

Регенерация — восстановление дифференцированных структурных элементов ткани взамен постаревших или погибших.

Различают физиологическую и патологическую регенерацию.

- Физиологическая регенерация связана с постоянным обновлением стареющих и погибающих в результате апоптоза клеток или их внутриклеточных структур и происходит в органах и тканях с обновляющимися клеточными популяциями (клетки крови, эпителий кожи, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта).

- Патологическая регенерация — восстановление органов и тканей после их повреждения.

Патология регенеративного процесса может касаться либо одной, либо двух фаз морфогенеза:

- пролиферации (размножения недифференцированных, камбиальных клеток);

- дифференциации (созревания клеток, становления стурктурно-функциональной специализации).

Характер и интенсивность регенерации зависит как от эволюционной степени развития организма (у менее развитых она происходит быстрее, лучше и сильнее, у более развитых — медленнее, хуже и слабее), так и от вида ткани (эпителиальная, соединительная и мышечная ткани регенерируют лучше, поперечнополосатая мышечная ткань и нервная ткань — плохо или совсем не регенерируют). Регенерация повреждённой скелетной и сердечной мышц обычно всегда заканчивается рубцеванием дефекта.

В развитии нарушений тканевого роста особое место занимает патологическая регенерация. Она развивается при грубом нарушении или извращении естественного регенеративного процесса. Проявляется в виде избыточной (гипер-) или недостаточной (гипо-) регенерации, а также в виде метаплазии (от греч. metaplasso — превращать; превращение одного вида ткани в другой, как правило развивающийся из того же зародышевого листка). Патологическая регенерация обычно возникает при нарушении общих и/или местных механизмов регуляции регенеративно-репаративных процессов.

В условиях патологии также может страдать физиологическая регенерация (совершаемая в течение жизни и характеризующаяся постоянным обновлением стареющих и погибающих в результате апоптоза клеток или их внутриклеточных структур) либо репаративная, или восстановительная (возникающая при различных патологических процессах, сопровождающихся повреждением клеток и тканей). Репаративная регенерация может быть полной (реституция) и неполной (субституция).

- Реституция — возмещение дефекта тканью, идентичной погибшей, с полным восстановлением функций. Она характерна для клеточной формы регенерации.

- Субституция — замещение дефекта соединительной тканью, рубцом. Она характерна для внеклеточной формы регенерации либо её сочетания с клеточной формой регенерации.

Разные клетки имеют различную способность к регенерации. В зависимости от их пролиферативных возможностей различают следующие виды клеточных популяций:

- Непролиферирующие клеточные популяции практически не регенерируют (за исключением восстановления отдельных клеточных структур, например регенерация нейрональных отростков). При их повреждении происходит восстановление целостности органа за счёт других клеток, способных к регенерации: глиальных клеток — при повреждении мозга, фибробластов — при повреждении мышечной ткани.

- Медленно пролиферирующие клеточные популяции могут участвовать в процессе регенерации, однако нередко их пролиферация идёт параллельно с пролиферацией клеток соединительной ткани, что нарушает внутреннюю архитектонику органа (например, при циррозе печени).

- Активно пролиферирующие и постоянно обновляющиеся клеточные популяции (клетки костного мозга, эпителий пищеварительного тракта и кожи и др.), наиболее активно и полноценно обеспечивающие регенерацию тканей.