11. Мутации, причины их возникновения, виды, частота, роль в развитии наследственных болезней. Хромосомные болезни.

Мутация — стойкое изменение генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды.

Классификация:

1.По причине:

- Спонтанные мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо-или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Спонтанные мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

- Индуцированные мутации вызваны направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым и неконтролируемым.

• Контролируемые мутации возникают, например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий.

• Неконтролируемые мутации, например при случайном выбросе радиоактивных элементов в среду обитания.

2.По виду клеток в которых произошла мутация:

- Гаметические мутации — мутации в половых клетках. Они наследуются потомками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма.

- Соматические мутации — мутации в неполовых (соматических) клетках — проявляются у того индивида, у которого они возникают. Они передаются при делении только дочерним клеткам и не наследуются следующим поколением индивида.

Мозаики. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого деления) возникают клеточные линии с различными генотипами. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит данную мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных.

3.По значению

- Патогенные мутации приводят к гибели эмбриона (или плода) и к развитию наследственных и врождённых заболеваний.

- Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма (например, мутации, вызывающие веснушки, изменение цвета волос, радужной оболочки глаза).

- Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, тёмная окраска кожных покровов у жителей африканского континента)

4. По уровню:

- Геномные мутации. Главная отличительная черта геномных мутаций связана с нарушением числа хромосом в кариотипе. Эти мутации так же подразделяются на два вида:полиплоидные анеуплоидные. (Полиплоидия - кратное гаплоидному набору увеличение общего числа хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n хромосом, половые клетки - гаплоидные.

Анеуплоидия - уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом (моносомия - присутствует одна хромосома в паре хромосом, трисомия - три хромосомы одной пары хромосом, тетрасомия - четыре хромосомы одной пары хромосом, пентасомия - пять хромосом одной пары хромосом и т.д.)

- Хромосомные мутации

Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками. Хромосомные перестройки делятся на внутри- и межхромосомные.

К внутрихромосмным относятся:

. Дубликация – один из участков хромосомы представлен более одного

раза.

. Делеция – утрачивается внутренний участок хромосомы.

. Инверсия –повороты участка хромосомы на 180 градусов.

Межхромосомные перестройки (их еще называют транслокации) делятся на:

. Реципрокные – обмен участками негомологичных хромосом.

. Нереципрокные – изменение положения участка хромосомы.

. Дицентрические – слияние фрагментов негомологичных хромосом.

. Центрические – слияние центромер негомологичных хромосом.

- Генные (точковые) мутации — любые изменения молекулярной структуры ДНК. Некоторые мутации не оказывают влияния на функцию соответствующего полипептида (например, замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислоты в силу вырожденности генетического кода). Значительная часть точковых мутаций нарушает функционирование гена и приводит к развитию генных (моногенных) болезней. Фенотипически генные болезни проявляются признаками нарушений метаболизма (например, фенилкетонурия, гемофилии, нейрофиброматоз, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна—Беккера, гемоглобинопатия S).

Мутагенные факторы

• Экзогенные – факторы внеш. среды. (радиация, окислители)

• Эндогенные – в процессе жизнедеятельности организма.

• Физические мутагены – ионизирующее излучение, температура, радиоактивные элементы, УФ излучение

• Химические мутагены – сильные окислители, алкилирующие агенты, пестициды, пищевые добавки, продукты переработки нефти, ЛС

• Биологические – вирусы, АГ

Хромосомные болезни

Аномалии числа хромосом

• Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом

• синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;

• синдром Патау — трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;

• синдром Эдвардса — трисомия по 18 хромосоме.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

• синдром Шерешевского-Тернера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);

• полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;

• полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;

• синдром Кляйнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

• триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Нарушения структуры хромосом

• Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами.

• Делеции — потери участка хромосомы. Например, синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-ой хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).

• Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов.

• Дупликации — удвоения участка хромосомы.

• Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах.

• Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.

• Спиноцеребеллярная атаксия — Некоторые типы этой болезни, обуславливается увеличением тринуклеотидных GAG повторов в генах, располагающихся в хромосомах.