Лекция.

Противотуберкулезные, противосифилитические,

Противовирусные средства.

Противотуберкулезные средства.

Туберкулез занимает первое место среди причин смерти от инфекционных заболеваний в мире. Трудности терапии этой патологии связаны с тем, что туберкулез - природно - очаговая инфекция. Это обеспечивает длительную циркуляцию возбудителя в очаге, резко повышает его устойчивость к проводимой химиотерапии. Все это диктует особые дополнительные принципы лечения больного туберкулезом. Во - первых, для снижения риска развития полирезистентной микрофорры больных туберкулезом лечат комплексно и комбинированно. Комплексное лечение, кроме специфической химиотерапии, подразумевает соблюдение особого эпидемиологического режима, сосбых норм питания, профилактических мероприятий и т.д. Комбинированное - значит обязательное сочетание нескольких противотуберкулезных средств, но ни в коем случае не монохимиотерапия. Например, в США обычный стандартный шестимесячный курс лечения состоит в течении первых 2 месяцев из комбинации изониазида + рифампицин + пиразинамид. В остальные 4 месяца используют комбинацию изониазида + рифампицин. Если же чувствительность возбудителя к препаратам не определялась, количество комбинируемых препаратов и схем лечения увеличивалось для профилактики возникновения лекарственной устойчивости. Во - вторых, через несколько месяцев лечения подобные комбинации обязательно обновляют, даже если лечение протекает успешно.

Соблюдение как основных, так и дополнительных принципов химиотерапии туберкулеза позволяет локализовать инфекционный процесс, предотвращая его неконтролируемую генерализацию. В этом, к сожалению, и состоит успех борьбы человечества с туберкулезом. Для профилактических целей допускается использование монохимиотерапии наиболее эффективными препаратами первого ряда, например, изониазидом.

Классификация противотуберкулезных средств.

1. Синтетические препараты:

• производные ГИНК: изониазид и др.

• производные разных химических групп: этамбутол, пиразинамид и др.

2. Антибиотики: рифампицин, стрептомицин и др.

3. Комбинированные средства: трикокс и др.

Помимо приведенной выше, существует и другая классификация противотуберкулезных средств:

1. Препараты первого ряда - это наиболее эффективные и малотоксичные средства, именно с них и начинается лечение больных туберкулезом, они же используются для первичной и вторичной профилактики туберкулезной инфекции: изониазид, этамбутол, пиразинамид; рифампицин, стрептомицин.

2. Препараты второго ряда - все остальные. Их применяют при формировании резистентности к препарата первого ряда, либо при их непереносимости. Эти лекарства, как правило, менее эффективны и более токсичны, нежели препараты первого ряда.

Учитывая, что больные туберкулезом лечатся длительно, до самой смерти, следует учитывать возможность развития и профилактировать их побочное действие. Например, многие противотуберкулезные препараты, изониазид, в частности, являются антивитаминами витаминов группы В, что влечет при их применении обязательные и тяжелые проявления, например, нейротоксичности. Профилактический параллельный прием препаратов витаминов соответствующих групп позволяет все это профилактировать. Многие противотуберкулезные препараты токсичны для печени, нарушают ее обезвреживающую функцию, являясь индукторами или ингибиторами микросомальных ферментов печени. Рациональное комбинирование, например, классических препаратов первого ряда изониазида (ингибитора ферментов) + рифампицина (их индуктора), применение рациональных гепатопротекторов, позволяет профилактировать явления гепатотоксичности противотуберкулезных средств. Наконец, необходимо учитывать и генетические параметры действия препаратов этой группы. Производные ГИНК метаболизируются в печени с помощью реакции ацетилирования. Поэтому у генетически детерминированных медленных и быстрых «ацетиляторов» действие изониазида будет проявляться принципиально по разному.

Изониазид (ГИНК, тубазид) - выпускается в таблетках по 0,1; 0,2; 0,3; в ампулах 10% раствор по 5 мл.

Назначается перорально, в/м, в/в, интракавернозно, ингаляционно до 3 - х раз в сутки. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ и при всех путях введения быстро поступает в системный кровоток. В крови практически не связывается с белками плазмы крови. Изониазид равномерно распределяется, хорошо проникает в клетки, жидкости, полости организма больного, накапливается в очагах казеозного некроза. В инфицированных тканях препарат накапливается постепенно, сохраняется в них долгое время в концентрациях, значительно превышающих МПК. От 75 до 95% введенной дозы препарата выводится почками с мочой в течении суток, преимущественно в виде метаболитов. Среди последних преобладают продукты ацетилирования и гидролиза. Следует помнить о генетически - детерминированных индивидуальных различиях в скорости ацетилирования у северян (медленные ацетиляторы) и южан (быстрые ацетиляторы). Неучет этих особенностей может привести к толерантности или интоксикации изониазидом. Ингибитор микросомальных ферментов печени. T ½ препарата составляет от 1 до 3 часов.

Препарат подавляет синтез клеточной стенки микроорганизмов, подавляя синтез миколовых кислот, что предопределяет узкий спектр действия препарата, влияющего исключительно на микобактерий. На покоящиеся формы возбудителя препарат действует бактериостатически, а на быстроделящиеся клетки - бактерицидно. Так как изониазид хорошо проникает в клетки, он одинаково эффективно воздействует и на внутри - и на внеклеточную локализацию микобактерий.

Основной механизм устойчивости микобактерий к препарату - мутации гена, кодирующего бактериальный фермент каталазу - пероксидазу. Это препятствует превращению изониазида в активный метаболит. Другой механизм устойчивости обусловлен миссенс - мутацией в бактериальном гене inh A, ответственном за синтез миколовых кислот. Мутации обеспечивают развитие быстрой резистентности микобактерий к лекарству, особенно на фоне применяемой монохимиотерапии.

С.Д. Возбудитель туберкулеза.

П.П. 1) Первичная и вторичная профилактика туберкулезной инфекции.

2) Комплексное, комбинированное лечение больных туберкулезом любой формы течения, степени тяжести и локализации

П.Э. Нейротоксичность (антивитамин В₆): периферические полиневриты, парестезии, возбуждение ЦНС до судорог, психозы; гепатотоксичность, кумуляция и интоксикация; тошнота, боль в эпигастрии; шум в ушах; иногда - метгемоглобинемия; задержка мочеиспускания; кожная сыпь; аллергии; васкулиты; суставная боль.

Этамбутол - выпускается в таблетках по 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; в капсулах по 0,25.

Назначается перорально, после еды, 1 раз в сутки. Биодоступность при таком пути введения составляет 75 - 80%. В крови на 6 - 30% связывается с белками плазмы крови. В организме больного относительно равномерно распределяется, почти вся назначенная доза препарата экскретируется с мочой, причем на ¾ в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T ½ препарата составляет около 3 часов.

Этамбутол блокирует арабинозилтрансферазы, участвующие в синтезе клеточной стенки микобактерий, действуя при этом бактериостатически.

Устойчивость к препарату развивается медленно, обусловлена аминокислотными заменами в продукте гена emb A.

С.Д. Возбудитель туберкулеза.

П.П. Комплексное, комбинированное лечение больных туберкулезом любой формы течения, степени тяжести и локализации

П.Э. Неврит зрительног нерва, понижение остроты зрения, цветоошущения; аллергии; боль в животе, суставах, голове; спутанность сознания, галлюцинации, парестезии; возможно угнетение кроветворения; возможно обострение течения подагры (препарат понижает экскрецию солей мочевой кислоты, причем это усиливается при сочетании с изониазидом и пиридоксином).

Пиразинамид (кавизид) - выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5.

Назначается перорально, после еды, до 4-х раз в сутки. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. В крови на 6 - 30% связывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает в ткани и биологические жидкости организма больного, включая легкие, печень, СМЖ. Метаболизируется пиразинамид путем гидролиза, после чего экскретируется почками в основном путем клубочковой фильтрации. T ½ препарата составляет 9 - 10 часов.

Действует бактерицидно на возбудителя, находящегося в кислой среде фагосом, вне их активности не проявляет. Мишенью для препарата служит синтаза жирных кислот микобактерии, участвующая в синтезе миколовых кислот. При монотерапии резистентность к препарату развивается быстро.

С.Д. Возбудитель туберкулеза.

П.П. Комплексное, комбинированное лечение больных туберкулезом любой формы течения, степени тяжести и локализации.

П.Э. Понижение аппетита, тошнота, рвота; почти у всех пациентов развивается гиперурикемия, что может вести к обострению течения подагры, артралгии, болезненное мочеиспускание; общее недомогание, лихорадка; гепатоксичность; возможно развитие тератогенного эффекта.

Рифампицин (рифадин) - выпускается в капсулах по 0,15; 0,3; 0,45; в ампулах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,15.

Назначается перорально, натощак, 1 раз в сутки; парентерально вводится в/в. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, но пища и аминосалициловая кислота замедляют этот процесс, поэтому рифампицин и назначают натощак, а препараты аминосалициловой кислоты через 8 - 12 часов. В крови на 60 - 90% связывается с белками плазмы крови. Лекарство относительно равномерно распределяется, проникает во все органы, ткани, жидкости и полости организма больного человека, включая и СМЖ. После абсорбции рифампицин быстро поступает в желчь, участвует в энтеро-гепатической циркуляции. При этом он постепенно деацетилируется, сохраняя при этом противомикробную активность, но все хуже реабсорбируется и постепенно выводится с калом через кишечник. Часть его выделяется иными путями, окрашивая кал, мочу, слюну, мокроту, слезы, пот в оранжево-красный цвет. Рифампицин индуцирует микросомальные ферменты печени, осуществляющие, в том числе и его, деацетилирование. T ½ препарата составляет около 4 часов.

Препарат ингибирует бактериальную РНК - полимеразу, образуя с ней стабильный комплекс и препятствуя инициации, но не элонгации транскрипции. Мишенью служит β - субъединица РНК - полимеразы, хотя связывается рифампицин только с холоферментом. В результате, в высоких дозах, препарат ингибирует синтез митохондриальных, но не ядерных РНК. Также в высоких дозах рифампицин может подавлять активность вирусных РНК - полимераз и обратных транскриптаз. В результате препарат оказывает четкое бактерицидное воздействие как на вне-, так и на внутриклеточных патогенных микроорганизмов.

Устойчивость к препарату формируется быстро, обусловлена она, как правило, мутациями гена, кодирующего бактериальную РНК - полимеразу. Поэтому препарат приемлем только в комбинациях с другими противотуберкулезными средствами, в этом случае резистентность развивается медленно.

С.Д. Широкий: микобактерии туберкулеза, лепры; менингококки; PRSA; гемофильная палочка; вирус бешенства и т.д.

П.П. 1) Комплексное, комбинированное лечение больных туберкулезом любой формы течения, степени тяжести и локализации.

2) Комбинированная терапия больных лепрой (+ дапсон)

3) Профилактика и лечение больных менингитами.

4) При резистентных стафилококковых инфекциях.

5) Комплексная терапия больных бешенством.

П.Э. Аллергии, тошнота, рвота; иногда - поражения печени, почек; угнетение кроветворения; шок; возможна толерантность и снижение активности совместно принятых лекарств; неврологические расстройства; явления дисбактериоза.

Стрептомицин подробную характеристику см. выше сам. Это аминогликозидный АБ, применяется в комплексном, комбинированном лечении больных туберкулезом практически любой формы течения, степени тяжести и локализации. При его использовании следует принимать во внимание, что этот бактерицидный АБ на возбудителя туберкулеза действует бактериостатически. Вероятно, это связано с тем, что стрептомицин плохо проникает через клеточную мембрану возбудителя туберкулеза и, следовательно, недостаточно влияет на микобактерии, находящиеся внутриклеточно. Кроме того, при назначении препарата следует учитывать и его фармакокинетические особенности.

Риск развития резистентности возбудителя туберкулеза к препарату зависит от того, применяется моно - или комбинированная терапия, а также от длительности лечения. При монотерапии в течении 4 месяцев устойчивые штаммы обнаруживаются у 80% больных, причем препарат на подобные микроорганизмы не действует даже в концентрации 1000 мг/мл (МПК рифампицина для возбудителя туберкулеза 0,4 мг/мл).

Комбинированные препараты воплощают идею комбинированного лечения больного туберкулезом. Назначая вместо нескольких таблеток разных противотуберкулезных средств одну, содержащую все эти лекарства, мы увеличиваем комплайенс подобных лекарственных форм. Например, препарат трикокс содержит комбинацию изониазида, рифампицина, этамбутола. Есть и другие комбинированные препараты.