Противопротозойные средства.

Малярия - распространенная, тяжелопротекающая инфекция, характеризующаяся высокой летальностью. Из всех паразитарных заболеваний малярия наносит наибольший ущерб здоровью населения. Приступы малярии возникают при бесполом размножении возбудителей - эритроцитарной шизогонии. Наибольшей активностью в отношении плазмоидов на этой стадии развития обладают хлорохин, хини, хинидин, мефлохин, атовакнон и производные артемизинина. Медленнее действуют и не столь эффективны прогданил, пириметамин, препараты комбинированных СА, сульфоны и некоторые антибиотики. На дремлющие формы паразита - гипнозоидов, которые служат причиной рецидивов малярии, вызванной Pl. vivax et ovale, действует только примахин. Ни один из противомалярийных препаратов при монотерапии не может быть эффективным против штаммов Pl. falciparum, которые на сегодняшний день резистентны практически ко всем противомалярийным средствам. Для химиотерапии больного малярией используют 2 метода: 1) индивидуальная профилактика обострения малярии. В очаге инфекции бессмысленно радикально излечивать больного, уничтожая все формы и санируя все очаги локализации малярийного плазмодия. Поэтому в очаге стремятся уничтожать лишь эритроцитарные формы, что предупреждает приступы болезни и больной находится в работоспособном состоянии. При этом допускается использование монотерапии. И 2) радикальное излечение больного, когда человек навсегда покидает очаг малярии и переезжает в здоровую местность. В этом случае проводят тотальное уничтожение всех форм возбудителя малярии, санируют все очаги локализации плазмодия. Используют комбинированную химиотерапию, так как монотерапией подобных целей лечения добиться невозможно.

Хлорохин (хингамин), информацию по препарату см. лекцию «Противоаллергические средства».

Пириметамин (хлоридин, тиндурин) - выпускается в таблетках по 0,005 и 0,01.

Назначается препарат перорально, по индивидуальным схемам, до 4 - х раз в сутки. Из ЖКТ препарат всасывается медленно, но полностью. В крови пириметамин выраженно связывается с белками плазмы, накапливается в почках, легких, печени, селезенке, проникает в материнское молоко. Выводится препарат медленно, Т ½ составляет 80 - 95 часов, вследствие этого сывороточная концент-рация лекарства, достаточная для уничтожения чувствительных паразитов сохраняется до 2 - х недель, что следует учитывать при планировании противомалярийной химиотерапии соответствующих больных. Экскретируется пириметамин с мочой в виде метаболитов.

Механизм действия связан с угнетением дигидрофолатредуктазы чувствительных к пириметамину малярийных плазмодиев в дозах, значительно ниже, чем необходимо для этого процесса в организме млекопитающих, в частности, больного человека. Благодаря вышеописанному у плазмодия подавляется восстановление дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой. Это происходит на поздних этапах развития чувствительных паразитов, следовательно ведет к нарушению деления ядра во время эритроцитарной и тканевой шизогонии. Этим объясняется относительно медленное развитие эффекта препарата. Следует отметить, что подобным образом оказывает свое влияние и ранее изученный препарат триметоприм, относящийся к той же группе противомалярийных лекарств, что и пириметамин

Устойчивость к пириметамину развивается медленно, связана она с мутациями, приводящими к замене одной аминокислоты. В результате понижается сродство пириметамина к активному центру дигидрофолатредуктазы. Возможно развитие перекрестной устойчивости к прогуанилу.

С.Д. Эритроцитарные формы малярийных плазмодиев, токсоплазма.

П.П. 1) Для радикального излечения больного малярией в сочетании с сульфаниламидными препаратами, сульфонами.

2) Комплексная терапия больного токсоплазмозом, особенно ценен препарат на фоне сопутствующего иммунодефицита.

П.Э. Тошнота, рвота; аллергии, кожная сыпь; угнетение кроветворения, при передозировке - мегалобластическая анемия; алопеция; ретинопатии; тератогенный.

Примахин выпускается в таблетках по 0,009. Назначается препарат перорально, по индивидуальным схемам. Из ЖКТ всасывается практически полностью, в организме распределяется относительно равномерно. Примахин быстро метаболизируется, лишь часть препарата выводится в неизмененном виде. Все метаболиты примахина менее активны, но могут накапливаться в организме больного и усиливать токсическое действие лекарства. Т ½ составляет около 6 часов.

Механизм действия связан с образованием в ходе окислительно-восстановительных процессов свободных радикалов и с нарушением транспорта электронов в клетках чувствительных паразитов. Примахин наиболее активен в отношении тканевых форм малярийного плазмодия и гаметоцитов, но не действует на бесполые эритроцитарные формы плазмодиев.

С.Д. Поздние тканевые формы и гипнозоиды Pl. vivax, ovale, falciparum.

П.П. Для радикального излечения больного малярией, особенно часто в сочетании с хлорохином.

П.Э. Боль в эпигастрии (для смягчения раздражения рекомендуется для приема во время еды); анемия, цианоз из-за метгемоглобинемии, лейкоцитоз, при передозировке - нейтропения, агранулоцитоз. При недостатке в организме пациента глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназы - гемолиз эритроцитов, гемолитическая анемия.

Хинин самый первый препарат группы, на сегодня применяется достаточно редко, характеристику см. самостоятельно.

Метронидазол (трихопол, метрогил) - выпускается в таблетках по 0,25; 0,4; 0,5; в ампулах 0,5% раствор по 10 и 20 мл.; во флаконах 0,5% раствор по 100 мл.

Назначается препарат перорально и в/в струйно или капельно по индивидуальным схемам в случаях каждой конкретной инфекции. При пероральном приеме метронидазол быстро и почти полностью всасывается. В крови препарат на 20% связывается с белками плазмы. За исключением плаценты, метронидазол хорошо преодолевает барьеры, проникая практически во все ткани и биологические жидкости организма больного, в т.ч. во влагалищное отделяемое, сперму, слюну, материнское молоко, СМЖ. Более 50% принятой или введенной дозы метронидазола подвергается метаболизму в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Свыше 75% препарата экскретируется с мочой как в неизмененном виде (до 10%), так и в виде неактивных или малоактивных метаболитов, придающим моче красновато - бурый цвет. Остальное выводится с калом через кишечник. Т ½ составляет около 8 часов.

Сам по себе препарат неактивен, активность приобретает после восстановления его нитрогруппы чувствительными микроорганизмами. Избирательность действия метронидазола на анаэробные и микроаэрофильные микроорганизмы обусловлена особенностями энергетического обмена последних, чем они принципиально отличаются от аэробных микроорганизмов. В частности, у чувствительных к метронидазолу микроорганизмов, роль переносчиков электронов играют ферредотоксины. В результате переноса электронов с ферредотоксина на метронидазол образуется высокоактивный свободный радикал нитрогруппы NO, который повреждает ДНК чувствительных микроорганизмов, а также, воз-можно, и другие жизненно - важные молекулы паразитов. При переносе электронов с NO на ДНК активный метаболит лекарства окисляется, превращаясь в метронидазол, готовый вновь вступать в цикл описанных выше превращений. Кислород служит акцептором электронов как с ферредотоксинов, так и с NO - радикала. Поэтому, чем выше в среде концентрации О₂, тем меньше образуется активного метаболита метронидазола и тем быстрее лекарство превращается в неактивный метронидазол. Электроны, необходимые для восстановления ферредотоксина, образуются при декарбоксилировании пирувата под воздействием пируватсинтазы.

Устойчивость к метронидазолу проявляют все входящие в спектр действия препарата патогенные микроорганизмы, исключая лишь амеб. Толерантность связана, во - первых, с тем, что подобные устойчивые микроорганизмы хуже связывают О₂, следовательно, его концентрация в среде растет, что замедляет процесс активации лекарства и ускоряет его переход в бесполезный в таком состоянии метронидазол. Во - вторых, у подобных толерантных микроорганизмов снижается концентрация пируватферредотоксинредуктазы и ферредотоксина за счет замедления транскрипции соответствующих генов. Тем не менее, оба белка в какой - то мере сохраняют свои функции, поэтому излечения можно добиться путем применением более высоких доз метронидазола, либо путем удлинения сроков лечения больного.

С.Д. Грам (+) и грам (-) анаэробные бактерии, включая Cl. dificile, H. pylori; амебы, лямблии, трихомонады.

П.П. 1) Лечение больных с различными проявлениями анаэробных бактериальных инфекций (препарат первого выбора), в т.ч. ПМК, комплексная терапия больных инфекционной язвой желудка и 12-перстной кишки.

2) Лечение больных с различными проявлениями амебной инфекции (дизентерия, абсцесс печени); при трихомонадозе; при лямблиозе.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту; головная боль, головокружение, возбуждение ЦНС до судорог; извращение обмена алкоголя (тетурамоподобный эффект); возможна гепатотоксичность; возможно угнетение кроветворения; аллергии.

Тинидазол (фасежин) действует и применяется подобно метронидазолу. Отличается более высокой противопротозойной активностью, особеннов отношении трихомонад.

Эметина гидрохлорид выпускается в ампулах 1% раствор в количестве 1 мл., назначается п/к или в/м 2 раза в день. Представляет собой алкалоид ипекакуаны. Применяется при амебиазе, но только при предыдущей неэффективности метронидазола. Из П.Э. тошнота, рвота, миалгии в конечностях, падение ССС, полиневриты. Препарат противопоказан к применению в детской практике.

Хиниофон выпускается в таблетках по 0,25. Является производным 8 - оксихинолина, но в отличии от вышеразобранного нитроксолина, не всасывается в ЖКТ. Применяется при кишечном амебиазе, кишечных бактериальных инфекциях, кандидозе кишечника.

Аминохинол выпускается в таблетках по 0,025 и 0,05. Назначается после еды по индивидуальным схемам в случаях каждой конкретной инфекции. Образует комплексы с ДНК и РНК паразитов, вызывая их гибель. Применяется при лямблиозе, кожном лейшманиозе, токсоплазмозе, красной волчанке, неспецифическом язвенном колите. Из П.Э. слабость, головная боль, головокружение, шум в ушах, расстройства пищеварения, кожный зуд, аллергии, возможны поражениея печени, почек, угнетение кроветворения.

Солюсурьмин (стибоглюконат натрия) - выпускается в ампулах или флаконах содержащих 20% раствор в количестве 20 мл.

Назначается в/в, в/м, п/к, но последние 2 пути очень болезненные. Препарат хорошо всасывается, распределяется в организме. Элиминирует в 2 этапа, обеспечивая длительную концентрацию препарата в организме. Т ½ 1 этапа составляет около 2 часов, а 2 этапа - до 76 часов.

Механизм действия связан с нарушением энергетического обмена у амастизигот лейшманий, подавлением у них гликолиза и бомена жирных кислот, образованием АТФ и ГТФ. Кроме того, содержащаяся в препарате сурьма связывается с сульфгидрильными группами белков лейшманий, повреждая их.

Формирование резистентности паразитов идет очень быстро, делая подобные препараты относительно малоэффективными.

С.Д. Лейшмании.

П.П. Лечение больных висцеральным, кожно - слизистым и некоторыми формами кожного лейшманиоза.

П.Э. Боль в месте введения, поражения печени, поджелудочной железы, кардиотоксичность, полинейропатия, угнетение кроветворения, миалгии, артралгии, слабость и недомогание, головная боль, тошнота, абдоминальная боль. Иногда возможны гемолитическая анемия, нефротоксичность, шок и внезапная смерть.

Меларсопрол - назначается препарат исключительно в/в. В СМЖ создает невысокие, но достаточные для лечения концентрации. Препарат быстро элиминирует, причем в основном (на 70 - 80%) с калом. В организме больного препарат образует активный метаболит меларсеноксид - производное мышьяка. Это обуславливает токсическое действие не только на паразитов, но и на человека, определяя токсичность лекарства. Препарат хорошо накапливается в тканях паразитов с участием переносчика пуринов Р₂. Механизм действия связан как с подавлением активности пируваткиназы и нарушением энергетического обмена, так и с конкурентным ингибированием трипанотионредуктазы - фермента, необходимого для восстановления трипанотиона паразита.

С.Д. Трипаносомы.

П.П. Лечение больных менингоэнцефалитической стадии трипаносомоза (сонной болезни).

П.Э. Частые и очень тяжелые. Лихорадка; выраженные проявления нейротоксичности - энцефалопатии, отек мозга, судороги, кома; кардиотоксичность, повышение АД; нефротоксичность, альбуминурия; гепатотоксичность; тошнота, рвота, диарея; аллергии.

Токсоплазмоз - тяжелопротекающая, как правило ВИЧ - маркерная инфекция. Для лечения подобной патологии применяются препараты из групп антибиотиков (спирамицин, реже - клиндамицин), препараты СА (сульфадиазин), некоторые противомалярийные средства (пириметамин, атовакнон). Учитывая, что многие из них отличаются высокой токсичностью, особенно примененные в высоких дозах как средства монохимиотерапии, лечение больных токсоплазмозом должно быть комбинированным. При этом уменьшаются дозы, следовательно и токсичность примененных лекарств. Учитывая низкую токсичность антибиотика макролида спирамицина и его способность накапливаться в плаценте, подобный препарат рекомендуется для лечения беременных, страдающих токсоплазмозом.