- •Лекция. Введение в фармакологию. Общая фармакология.
- •Основные принципы и методы испытания новых препаратов.
- •Фармакокинетика лекарств.
- •Пути введения лекарств.
- •Абсорбция или всасывание лекарств.
- •Распределение лекарств.
- •Биотрансформация лекарств.
- •Экскреция или выведение лекарств.
- •Фармакодинамика лекарств.
- •Факторы, влияющие на характер действия и величину эффекта лекарств.
- •1) Фармакокинетические:
- •2) Фармакодинамические:
- •3) Физиологические:
- •4) Внушаемость больных.
- •5) Доза лекарственного вещества.
- •6) Взаимодействие лекарствам.
- •7) Повторное применение лекарства.
- •8) Химическая структура и физико - химические свойства лекарства.
- •Фармакотерапия.
- •Нежелательные реакции на лекарства.
- •I. Удаление невсосавшегося в кровь яда.
- •II. Удаление всосавшегося в кровь яда.
- •III. Назначение антагонистов и антидотов яда.
- •IV. Симптоматическая терапия.
- •Взаимодействие лекарств.
- •Фармакокинетическое взаимодействие.
- •Абсорбция.
- •Распределение.
- •Биотрансформация.
- •Экскреция.
- •Фармакодинамическое взаимодействие.
- •Средства, влияющие на функцию органов дыхания.
- •V. Средства, применяемые при острой дыхательной недостаточности (отеке легких):
- •VI. Средства, применяемые при респираторном дистресс-синдроме:
- •Средства, влияющие на функции органов пищеварения.
- •1. Средства, влияющие на аппетит
- •3. Противорвотные
- •4. Средства, применяемые при нарушенной функции желез желудка
- •5. Гепатотропные средства
- •6. Средства, применяемые при нарушении экзокринной функции поджелудочной железы:
- •7. Средства, применяемые при нарушенной моторной функции кишечника
- •Средства, влияющие на систему крови.
- •Средства, применяемые при нарушениях свертывания крови.
- •Классификация средств, применяемыех при нарушениях свертывания крови.
- •I. Средства, применяемые при кровотечениях (или гемостатические средства):
- •II. Средства, применяемые при тромбозах и для их профилактики:
- •Средства, влияющие на эритропоэз. Классификация средств, влияющих на эритропоэз.
- •I. Средства, применяемые при гипохромных анемиях:
- •II. Средства, применяемые при гиперхромных анемиях: цианокобаламин, фолиевая кислота.
- •Средства, влияющие на лейкопоэз.
- •I. Стимулирующие лейкопоэз: молграмостим, филграстим, пентоксил, натрия нуклеинат.
- •II. Подавляющие лейкопоэз
- •Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия. Мочегонные средства. Гипертензивные средства. Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия.
- •Классификация средств, влияющих на тонус и сократительную активность миометрия.
- •I. Средства, стимулирующие сократительную активность миометрия (утеротоники):
- •II. Средства, понижающие тонус миометрия (токолитики):
- •Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Мочегонные (диуретические) средства.
- •Классификация мочегонных (диуретических) средств.
- •Гипертензивные средства.
- •Классификация гипертензивных средств.
- •Средства антигипертензивные, применяемые при ишемической болезни сердца, кардиотонические средства. Антигипертензивные средства.
- •Классификация антигипертензивных средств.
- •I. Антиадренергические средства:
- •II. Препараты вазодилататоров:
- •III. Препараты диуретиков: гидрохлортиазид, индапамид
- •Средства применяемые при ишемической болезни сердца.
- •Классификация антиангинальных средств.
- •I. Препараты органических нитратов:
- •III. Антагонисты кальция: нифедипин, амлодипин, верапамил.
- •Кардиотонические средства.
- •Классификация кардиотонических средств.
- •Средства противоаритмические, применяемые при нарушении мозгового кровообращения, венотропные средства. Противоаритмические средства.
- •Классификация противоаритмических средств. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолиях.
- •Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах.
- •Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения. Классификация средств, применяемых при нарушении мозгового кровообращения.
- •Венотропные средства.
- •Лекция. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов.
- •Классификация препаратов гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов.
- •Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза, их синтетических заменителей и антигормональных средств.
- •Препараты гормонов щитовидной железы и антитиреоидные средства.
- •Препараты гормонов поджелудочной железы и пероральные противодиабетические средства. Противодиабетические средства.
- •Препараты гормонов коры надпочечников.
- •Препараты гормонов яичников и антигормональные средства.
- •Лекция. Препараты витаминов, металлов, средства при остеопорозе. Препараты витаминов.
- •Классификация препаратов витаминов.
- •Препараты металлов. Классификация препаратов металлов.
- •Средства при остеопорозе.
- •Классификация средств, применяемых при остеопорозе.
- •Лекция. Противоатеросклеротические, противоподагрические, средства при ожирении. Противоатеросклеротические средства.
- •Классификация противоатеросклеротических средств.
- •I. Гиполипидемические средства.
- •II. Эндотелиотропные средства (ангиопротекторы): пармидин и др.
- •Средства, применяемые при ожирении.
- •Классификация средств, используемых при ожирении.
- •Противоподагрические средства.
- •Классификация противоподагрических средств.
- •Лекция. Противовоспалительные и иммуноактивные средства. Противовоспалительные средства.
- •Классификация противовоспалительных средств.
- •Иммуноактивные средства.
- •Классификация противоаллергических средств.
- •I. Средства, применяемые при аллергических реакциях немедленного типа.
- •II. Средства, применяемые при аллергических реакциях замедленного типа.
- •Иммуностимулирующие средства:
- •Лекция. Химиотерапевтические средства.
- •Средства, действующие на возбудителей заболеваний.
- •Химиотерапевтические средства, действующие на возбудителей заболеваний.
- •Противомикробные химиотерапевтические средства.
- •Механизмы формирования устойчивости к противомикробным средствам.
- •Противомикробные антибиотики.
- •Бета - лактамные антибиотики. Классификация бета - лактамных антибиотиков.
- •Механизмы формирования устойчивости к пенициллина и цефалоспоринам.
- •Лекция. Препараты антибиотиков (продолжение). Классификация препаратов антибиотиков.
- •Производные д и о к с и а м и н о ф е н и л п р о п а н а.
- •Антибиотики - производные фузидиевой кислоты.
- •Антибиотики различных групп.
- •Лекция. Синтетические противомикробные средства.
- •Классификация синтетических противомикробных средств.
- •Хинолоны.
- •Производные 8 - оксихинолина.
- •Препараты нитрофуранов.
- •Производные хиноксалина.
- •Оксазолидиноны.
- •Препараты сульфаниламидов (са).
- •Лекция.
- •Противотуберкулезные, противосифилитические,
- •Противовирусные средства.
- •Противотуберкулезные средства.
- •Классификация противотуберкулезных средств.
- •1. Синтетические препараты:
- •2. Антибиотики: рифампицин, стрептомицин и др.
- •3. Комбинированные средства: трикокс и др.
- •Противосифилитические средства. Классификация противосифилитических средств.
- •Противовирусные средства.
- •Особые принципы противовирусной химиотерапии.
- •Классификация противовирусных средств.
- •Лекция.
- •Противопротозойные средства.
- •Противогрибковые средства.
- •Классификация противогрибковых средств.
- •Лекция.
- •Антисептические и дезинфицирующие средства.
- •Противоопухолевые средства.
- •Антисептические и дезинфицирующие средства.
- •Требования к дезинфицирующим средствам.
- •Требования к антисептическим средствам.
- •Механизмы действия антисептических и дезинфицирующих средств.
- •Классификация антисептических и дезинфицирующих средст.
- •Противоопухолевые средства.
- •Устойчивость к противоопухолевым средствам.
- •Особенности противоопухолевой химиотерапии.
- •Классификация противоопухолевых средств.
Противомикробные химиотерапевтические средства.
Их подразделяют на 2 группы: противомикробные антибиотики и синтетические противомикробные средства. Из них отдельно, из-за высокой медико - социальной значимости, выделяют подгруппы противотуберкулезных и противосифилитических средств.
Механизмы формирования устойчивости к противомикробным средствам.
Чтобы лечение было эффективным, противомикробное средство должно достигнуть своей мишени, связаться с ней и изменить ее функцию. Поэтому в основе устойчивости к противомикробным средствам и лежат 3 главных механизма: 1) препятствие на пути к мишени; 2) инактивация лекарства либо нарушение его превращения в активную форму; 3) изменение структуры самой мишени.
Наружная мембрана грам (-) бактерий не пропускает в клетку крупные полярные молекулы, в т.ч. и лекарств. Небольшие полярные молекулы проходят через поры наружной мембраны, образованные белками-поринами. Отсутствие или утрата поринов, а также их изменение вследствии мутаций, ограничивают или полностью блокируют поступление противомикробного средства в клетку. Следова-тельно, концентрация препарата в области мишени может понижаться и возникает толерантность.
Если же лекарство достигает внутриклеточной мишени путем активного транспорта, устойчивость микроорганизма может быть связана с изменением условий его осуществления, либо с мутациями. Например, источником энергии для активного транспорта антибиотика гентамицина служит трансмембранный электрохимический градиент. Он формируется за счет деятельности ферментов дыхательной цепи, осуществляющих перенос электронов и окислительное фосфорилирование. Мутации генов, кодирующих эти ферменты, или отсутствие кислорода, вследствии гипоксии или ишемии, являющегося конечным звеном в дыхательной цепи, приводят к значительному снижению трансмембранного электрохимического градиента, затруднению входа гентамицина в клетку и к возникновению устойчивости.
Кроме того, бактерии способны выводить лекарства из клетки путем активного транспорта. Таким образом обеспечивается устойчивость патогенных микроорганизмов к антибиотикам группы тетрациклинов, а также к β - лактамным антибиотикам.
Второй механизм формирования устойчивости к противомикробным средствам - это инактивация лекарства. Устойчивость бактерий к аминогликозидам и β - лактамным антибиотикам часто бывает обусловлена синтезом ферментов, инактивирующих это лекарства. Некоторые противомикробные средства превращаются в свою активную форму только в клетках патогенных микроорганизмов и нарушение этого процесса также может приводить к развитию лекарственной устойчивости. Например, именно так формируется резистентность возбудителя туберкулеза к основному противотуберкулезному средству изониазиду.
Третий механизм формирования устойчивости к противомикробным средствам - изменение мишени. Это может происходить вследствие мутации кодирующих образование мишени генов (так формируется устойчивость к препаратом группы фторхинолонов), модификации самой мишени (устойчивость к препаратм макролидов и тетрациклинов обусловлена модификацией рибосом паразитов), или заменой одной мишени на другую, не подверженную действию лекарства (например, так формируется устойчивость к метициллину у стафилококков). В результате вышеописанных процессов связывание лекарства с мишенью затрудняется или становится невозможным.
Устойчивость может возникать в результате мутаций, которые передаются потомству и закрепляются путем естественного отбора. Отбор мутаций, обеспечивающих развитие резистентности к противомикробным средствам, происходит в том случае, если эти мутации не летальные и не понижают вирулентности. Кроме того, для распространения подобной устойчивости за пределы макроорганизма необходима прямая передача мутировавшего возбудителя.
Однако чаще подобная лекарственная устойчивость распространяется путем горизонтального переноса генов в ходе трансдукции, трансформации или конъюгации, причем обмен генов может происходить даже между бактериями разных видов. Приобретенная таким образом резистентность распространяется очень быстро за счет размножения устойчивых штаммов или дальнейшей горизонтальной передачи генов. Считается, что расположенный на плазмиде (это нехромосомный генетический элемент, способный к самостоятельному размножению) ген бета - лактамазы стафилококков получил столь широкое распространение как раз таким путем, поскольку он встречается у неродственных штаммов и найден даже у энтерококков. Также плазмидные гены бета - лактамаз класса А часто встречаются у кишечной палочки, возбудителя гонореи (гонококка), гемофильной палочки.
Спонтанные мутации, закрепляемые в ходе естественного отбора, служат причиной устойчивости к стрептомицину (мутации рибосомных генов), фторхинолонам (мутации гена ДНК - гиразы), рифампицину (мутации гена РНК-полимеразы), а также к некоторым противотуберкулезным препаратам. Мутации могут затрагивать гены, кодирующие белки - мишени противомикробных средств, транспортные белки или активирующие лекарство ферменты. Кроме того, устойчивость может быть следствием мутаций в регуляторных последовательностях ДНК и генах белков - регуляторов, которые, в свою очередь, влияют на экспрессию генов, кодирующих белки - мишени, транспортные белки, а также активирующие или инактивирующие лекарство ферменты. В любой популяции чувствительных, например, к определенному антибиотику бактерий, всегда найдется некоторое количество резистентного к лекарству мутантов. И хотя сами противомикробные средства не вызывают мутаций, но под их воздействием случайные мутации быстро и эффективно закрепляются. Для возникновения выраженной устойчивости бывает достаточно единичной мутации, например, возникновение точечной мутации гена β - субъединицы бактериальной РНК - полимеразы, затрагивающая ответственный за связывание с рифампицином участок фермента, может это спровоцировать. В других случаях резистентность возникает в результате накопления нескольких мутаций, каждая из которых может лишь незначительно понижать чувствительность возбудителя инфекции к лекарству. Так, например, формировалась выраженная устойчивость кишечной палочки к препаратам группы фторхинолонов.
Трансдукция - это перенос генетического материала, например, участка ДНК, от одной бактерии к другой бактериофагами, вирусами и т.п. агентами, инициирующими бактериальные клетки. Если в этих участках имеются гены, кодирующие устойчивость к лекарствам, зараженная бактерия также становится резистентной. Путем трансдукции переносятся как плазмидные, так и хромосомные гены. Трансдукция игрет важную роль в распространении устойчивых штаммов золотистого стафилококка к пенициллинам (ген стафилококковой пенициллиназы находится в плазмиде), эритромицину, тетрациклину, хлорамфениколу.
Трансформация - это механизм передачи генетического материала путем поглощения бактериальной клеткой фрагментов ДНК, находящихся во внешней среде, которые затем встраиваются в геном путем обмена гомологичными участками. Этот путь лежит в основе распространения пенициллинрезистентности пневмококков и гонококков, т.к. у них пенициллинсвязывающие белки обладают меньшим сродством к антибиотику.
Конъюгация заключается в передаче генетического материала во время непосредственного контакта микроорганизмов по конъюгационному мостику, образующемуся между двумя клетками. При этом могут переноситься очень большие фрагменты ДНК, и, следовательно поэтому микроорганизмы могут приобретать устойчивость сразу к нескольким противомикробным средствам. При конъюгации получаются 2 группы генов: 1) гены, необходимые для самого процесса конъюгации; 2) другие гены, в т.ч. определяющие процессы резистентности к лекарствам. Эти 2 группы генов могут располагаться как на одной и той же плазмиде, так и на разных плазмидах. Некоторые гены, кодируюшие тот или иной признак, могут располагаться и на транспозонах - подвижных генетических элементах, способных перемещаться по геному в пределах одной молекулы ДНК, между разными плазмидами, между плазмидой и хромосомой. Подобное формирование лекарственной резистентности характерно для грам (-) палочек, но встречается и у грам (+) бактерий. Наприме, энтерококки имеют трансмиссивные плазмиды, ответственные за распространение устойчивости среди грам (+) микроорганизмов. Именно на таких плазмидах находятся гены, кодирующие устойчивость энтерококков к ванкомицину. Конъю-гация может лежать в основе широкого распространения полирезистентных штаммов энтеробактерий, это актульно потому, что ими на сегодня поражены более половины инфекционных больных.