1. Фармакодинамическое взаимодействие.

Лекарства могут взаимодействовать на уровне рецепторов, медиаторов, ионных каналов клеточных мембран и других точек приложения действия лекарств. В этом случае биодоступность препаратов не меняется, а взаимодействие называют фармакодинамическим. При таких взаимодействиях разные лекарственные вещества усиливают или ослабляют эффекты друг друга, действуя на одни и те же рецепторы, либо на разные рецепторы в пределах одного и того же органа; возможны и другие, часто сложные и непрямые механизмы фармакодинамических взаимодействий. Врачи часто забывают, что почти все препараты оказывают не один, а несколько эффектов. Например, производное фенотиазина хлорпромазин, помимо нейролептического и антипсихотического эффектов, обладает выраженным α-адреноблокирующим и т. п. эффектами; многие Н₁ - гистаминоблокаторы и трициклические антидепрессанты - значимым М-холиноблокирующим действием. Эти так называемые второстепенные эффекты могут становиться причинами фармакодинамического взаимодействия. Возможны и другие механизмы подобных взаимодействий. Так галогенозамещенные углеводороды, в том числе такие ингаляционные общие анестетики как галотан, энфлуран, повышают риск развития аритмогенного действия катехоламинов. Известно, что эти анестетики могут влиять на сопряжение адренорецепторов с системами внутриклеточной передачи сигнала. Хорошо известно, что прием петидина (препарат наркотических анальгетиков) одновременно с ингибиторами МАО может приводить к развитию эпилептических припадков и гипертермии, по непонятным на сегодня причинам. Возможно, происходит чрезмерное выделение некоего возбуждающего медиатора. Один препарат может усиливать или ослаблять действие другого за счет влияния на состав внутриклеточной среды. В качестве примера можно привести развитие интоксикации препаратами сердечных гликозидов на фоне гипокалиемии, вызванной приемом калийвыводящих лекарств, в частности, салуретиков. Поэтому важно знать уже известные механизмы фармакодинамических взаимодействий и учитывать их при планировании комбинированной фармакотерапии пациентов.

Конкурировать за рецепторы могут как агонисты, так и антагонисты. Классическим примером конкурентного взаимодействия является применение атропина - блокатора холинергических рецепторов при передозировке или отравлении холиномиметическими средствами. Конкурентное взаимодействие этих же препаратов в другой ситуации может оказаться опасным. Так, у больного глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитического средства при каком-либо сопутствующем заболевании может привести к резкому повышению ВГД.

Лекарства могут изменять местные транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других веществ. Эти в сущности кинетические изменения тем не менее относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарств. Примером является изменение активности антигипертензивного препарата октадина под влиянием трициклических антидепрессантов. Октадин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение НА, который разрушается МАО. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению симпатической иннервации сосудов и понижению АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембран-но-транспортную систему, нарушают поглощение октадина симпатическими нейронами и препятствуют его действию. Назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили октадином или резерпином, также приводит к повышению АД и даже к полному устранению антигипертензивного действия препаратов.

Терапевтическое действие некоторых лекарств связано с влиянием на медиаторы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарств, оказывающих действие на те же медиаторы. Примером служит взаимодействие резерпина с ингибиторами МАО. Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются МАО, что приводит к истощению запасов медиаторов и понижению АД. А ингибиторы МАО все это нарушают, провоцируя повышение АД. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств.

В анестезиологии широко используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, и антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. При введении неостигмина и других препаратов этой группы повышается концентрация ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи возбуждения.

В реализации фармакологических эффектов лекарств важное значение имеет функция мембранных ионных каналов. Например, противоаритмические средства точками приложения действия имеют различные ионные каналы клеточных мембран. Это следует учитывать при совместном применении лекарств, по-разному влияющих на проницаемость ионных каналов. Например, активаторы К⁺ - каналов, и особенно пиноцидил, могут снижать эффективность антиаритмических средств, удлиняющих реполяризацию. А применение препаратов местных анестетиков, являющихся блокаторами натриевых каналов, может усиливать токсическое действие, например, хинидина, этацизина, дизопирамида и т.п. средств, в механизме действия которых существенную роль играет блок поступления натрия в клетки проводящей системы сердца.

Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или галотанового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Результатом фармакологического взаимодействия является возникающий синергизм или антагонизм лекарств (более подробно см. лекцию «Общая рецептура»).

Лекция.

Продолжая изучение раздела «Частная фармакология», с этой лекции мы будем рассматривать группы средств, влияющих на исполнительные органы и системы. Изучение начнем с группы