Противомикробные антибиотики.

Это группа лекарств биологического происхождения, которые оказывают избирательное негатив-ное влияние на возбудителей инфекционных болезней. Выделяют следующие группы антибиотиков.

ГРУППЫ АНТИБИОТИКОВ.

1. Бета - лактамные антибиотики.

2. Макролиды и азалиды.

3. Тетрациклины.

4. Производные диоксиаминофенилпропана (фениколы).

5. Аминогликозиды.

6. Полимиксины.

7. Линкозамиды.

8. Гликопептиды.

9. Производные фузидиевой кислоты.

10. Антибиотики различных групп.

Также препараты антибиотиков классифицируются в зависимости от механизма и типа действия, а также в зависимости от широты спектра действия на патогенные микроорганизмы.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ.

1. Действующие преимущественно на грам (+) м/о: природные и полусинтетические антистафилококковые пенициллины, гликопептиды.

2. Действующие преимущественно на грам (-) м/о: полимиксины, монобактамы, аминогликозиды, производные фузидиевой кислоты.

3. Действующие на грам (+) и грам (-) м/о: все остальные антибиотики.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО МЕХАНИЗМУ

И ТИПУ ДЕЙСТВИЯ.

1. Нарушают синтез пепетидогликанов клеточной стенки, действуют бактерицидно: бета - лактамные антибиотики, гликопептиды.

2. Нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны, действуют бактерицидно: полимиксины.

3. Нарушают синтез белка на рибосомах

- “необратимо, грубо”, действуют бактерицидно: аминогликозиды.

- “обратимо, мягко”, действуют бактериостатически: тетрациклины, макролиды и азалиды, линкозамиды, пр. диоксиаминофенилпропана.

4. Нарушают синтез нуклеиновых кислот, действуют бактерицидно: рифампицин, хинолоны.

Исторически первой группой антибиотиков являются пенициллины, в основе химического строения которых лежит β - лактамное кольцо аминопенициллановой кислоты. В последующие годы были синтезированы родственные пенициллинам группы антибиотиков, имеющих в основе также β - лактамное кольцо. На основании этого сходства их объединили в группу β - лактамных антибиотиков.

Бета - лактамные антибиотики. Классификация бета - лактамных антибиотиков.

1. Пенициллины.

● Природные (биосинтетические)

- короткого действия: бензилпенициллина натриевая и калиевая соль

- продленного действия: бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины-1,5

● Полусинтетические

- антистафилококковые: оксациллин

- широкого спектра: ампициллин, амоксициллин

- с антипсевдомонадной активностью: карбенициллин

● Комбинированные: амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота).

2. Цефалоспорины.

1 поколение: цефалотин

2 поколение: цефокситин

3 поколение: цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим

4 поколение: цефпиром, цефепим

3. Карбапенемы: меропенем.

4. Монобактамы: азтреонам.

Механизмы формирования устойчивости к пенициллина и цефалоспоринам.

Следует сразу отметить, что на бактерий, находящихся внутри клеток больного человека препараты пенициллинов и цефалоспоринов не действуют. Неучет этого обстоятельства и попытки применения подобных лекарств при внутриклеточной инфекции могут быть одним из механизмов формирования устойчивости патогенных микроорганизмов к лекарствам.

Пенициллинсвязывающие белки есть практически у всех микроорганизмов, тем не менее, многие из них резистентны к β - лактамным антибиотикам. Одним из механизмов устойчивости может являться то, что некоторые бактерии имеют пенициллинсвязывающие белки, не соответствующие по параметрам соответствующим антибиотикам. В результате гомологичных рекомбинаций, устойчивые штаммы обмениваются генами, кодирующими пенициллинсвязывающие белки, с другими, неустойчивыми штаммами, делая их, тем самым, устойчивыми к лекарствам. Именно за счет этого механизма снизилось сродство к пенициллинам четырех из пяти высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белков у наиболее устойчивых к β - лактамным антибиотикам штаммов Streptococcus pneumonia. У Streptococcus sanguis и других зеленящих стрептококков устойчивость к пенициллинам возникла, очевидно, путем гомологичной рекомбинации со Streptococcus pneumonia. При этом эти возбудители приобрели способность синтезировать пенициллинсвязывающие белки с низким сродством к пенициллинам. Золотистый стафилококк приобрел устойчивость к метициллину с появлением способности синтезировать новый пенициллинсвязывающий белок с очень низким сродством ко всем β - лактамным антибиотиким. Ген этого белка попалв клетку с транспозоном от неустановленного микроорганизма. Тот же ген обеспечивает устойчивость к метициллину у коагулазоотрицательных стафилококков.

Еще один механизм устойчивости связан с тем, что антибиотик либо плохо проникает в бактериальную клетку, либо быстро из нее выводится путем активного транспорта. Пенициллины с ШСД, например, аминопенициллины ампициллин и амоксициллин, а также большинство цефалоспоринов проходят через поры кишечной палочки быстрее, чем классический бензилпенициллин. А вот синегнойная палочка обладает высокой природной разистентностью к целому ряду антибиотиков, т.к. у нее отсутствуют мембранные поры с высокой проницаемостью. У таких бактерий, как синегнойная палочка, кишечная палочка, гонококк устойчивость к β - лактамным антибиотикам обусловлена тем, что лекарства быстро выводятся из клетки путем активного транспорта и не успевают подействовать на мишени.

Многие бактерии защищаются от β - лактамных антибиотиков, вырабатывая ферменты, разрушающие структурное β - лактамное кольцо препарата, лишая тем самым последний противомикробной активности. Эти бактериальные ферменты называются β - лактамазами и являются узкоспецифичными: пенициллиназы разрушают β - лактамное кольцо аминопенициллановой кислоты, а цефалоспориназы - цефалоспорановой кислоты. Обычно грам (+) бактерии образуют β - лактамазы в большом количестве и секретируют их во внешнюю среду. Гены стафилококковой пенициллиназы находятся в плазмиде, которую бактериофаги переносят от одной бактерии к другой, осуществляя процесс трансдукции. Грам (-) бактерии вырабатывают β - лактамазы в малом количестве, но из клетки эти ферменты не выводятся, они накапливаются в периплазматическом пространстве, между наружной и цитоплазматической мембранами. Именно поэтому подобная защита у грам (-) микроорганизмов наиболее выгодная и эффективная, т.к. ферменты, участвующие в синтезе клеточной стенки, находятся у наружной поверхности цитоплазматической мембраны. У грам (-) микроорганизмов гены, кодирующие β-лактамазы, расположены как на хромосомах, так и в плазмидах. При конъюгации плазмиды передаются от бактерии к бактерии. Тем не менее, существуют антибиотики, чувствительные к β - лактамазам и все же способные вызывать гибель грам (-) микроорганизма, вырабатывающего эти ферменты, например карбенициллин.

К ЦФ устойчивость формируется по 3 механизмам: 1) препятствие проникновению АБ к месту действия; 2) изменение структуры точки приложения действия ЦФ; 3) разрушение бактериальными β - лактамазами. Например, для того чтобы пневмококки стами устойчивыми к действию ЦФ III поколения, достаточно изменения 2 из 5 пенициллинсвязывающих белков. Главный механизм устойчивости - это разрушение бактериальными β - лактамазами. Грам (+) бактерии вырабатывают их в огромном количестве, грам (-) в меньшем. Но ферменты последних накапливаются в периплазматическом пространстве, где локализуются главные точки приложения действия этих АБ. Чувствительность ЦФ к β-лактамазам неодинакова. Так цефазолин легче разрушается ферментами золотистого стафилококка, нежели цефалотин. Цефокситин, цефуроксим и ЦФ III поколения более устойчивы к гидролизу β - лактамазами грам (-) бактерий, нежели препараты I поколения. ЦФ III поколения чувствительны к индуцируемым β - лактамазам I типа, кодируемым хромосомными генами. Когда инфекции, вызванные аэробными грам (-) палочками начинают лечить ЦФ II или III поколения или карбапенемами, то вызванная этими препаратами индукция β - лактамаз I типа может привести к устойчивости ко всем ЦФ III поколения. Препараты ЦФ IV поколения, например цефепим, в меньшей степени индуцируют β - лактамазы I типа и более устойчивы к подобным ферментам. Следует помнить, что ЦФ не действуют на пенициллинустойчивые штаммы Streptococcus pneumonia; метициллинрезистентные штаммы Staphilococcus aureus et epidermidis и другие коагулазоотрицательные штаммы стафилококка; Enterococcus spp., Listeria monocytogrnes, Legionella pneumonia et micdadei, Clostridium difficile, Stenotrophomonas maltophilia, Campilobacter jejuni и Acinetobacter spp.

П Е Н И Ц И Л Л И Н Ы.

Бензилпенициллина натриевая соль - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 500 000 или 1 000 000 ЕД.

После растворения препарат вводится в/м, в/в, эндолюмбально. Классическая схема растворения - 1 мл. на 100 000 ЕД препарата для удобства дозирования, если вводится все содержимое флакона, то оно может быть растворено и в меньшем объеме растворителя. После в/м введении максимальная сывороточная концентрация достигается через 15 - 30 минут, эффект препарата длится около 4 - х часов (Т ½ = 30 минутам), поэтому лекарство вводится минимум 6 раз в сутки. При самых тяжелых течениях, чувствительных к лекарству инфекционных процессов, бензилпенициллин может вводиться чаще, с так называемым «перекрестом», обеспечивающим наивысшую концентрацию препарата в крови, следовательно, и наивысшую его эффективность. Энтерально лекарство не используется, т.к разрушается HСl желудочного сока. Попадая в кровь препарат на 60% обратимо связывается с альбуминами плазмы. Распределяется равномерно по всему организму, в высоких концентрациях он накапливается в печени, желчи, почках, сперме, синовиальной жидкости, лимфе и кишечнике. В норме препарат не проникает в СМЖ, однако при остром менингите проницаемость мозговых оболочек увеличивается, становясь достаточной для воздействия на чувствительных микроорганизмов. Экскретируется в основном с мочой, частично с желчью и другими путями.

Многие патогенные микроорганизмы вырабатывают ферменты β - лактамазы (пенициллиназы), разрушающие препарат. Наиболее эффективен бензилпенициллин в острый период течения инфекционного процесса, т.к. точкой приложения его действия является клеточная стенка бурно размножающихся паразитов, в более латентный период течения инфекции, когда нет бурного роста и образования клеточной стенки, препарат менее эффективен. Как и все β - лактамные антибиотики, все пенициллины нарушают синтез пептидогликанов клеточной стенки патогенных микроорганизмов, ингибируя транспептидазу, образуя ацильную связь с ее активным центром и вызывая тем его необратимое ингибирование, и другие пенициллинсвязывающие белки. В результате правильного применении развивается бактерицидный эффект влияния на чувствительную микрофлору. Спектр действия препарата считается классически узким, в основном он влияет на грам (+) возбудителей бактериальных инфекций, у которых клеточная стенка содержит 50 - 100 слоев пептидогликана, и в значительно меньшей степени влияет на грам (-) микроорганизмов, у которых в клеточной стенке находится 1-2 слоя пептидогликанов.

С.Д. Узкий: 1) грам (+) кокки: стрепто - и стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу (таких, особенно стафилококков, практически не осталось).

2) грам (-) кокки: менинго - и гонококки, не продуцирующие пенициллиназу.

3) возбудители столбняка, газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии, сифилиса; актиномицеты и т.д.

П.П. Как правило, при использовании химиотерапевтических противомикробных и т.д. средств, действующих на возбудителей инфекционных заболеваний, мы их будем делить на препараты выбора и препараты резерва. К препаратам выбора относятся лекарства с наиболее выраженной эффективность и наименьшей токсичностью. К препаратам резерва относятся лекарства, как правило, более токсичные, но проявляющие действие даже при выработке резистентности к препаратам выбора. Как правило, препараты β - лактамных антибиотиков, и бензилпенициллин в частности, являются препаратами выбора.

Острое течение следующих инфекций: 1) различные острые стрептококковые: ангина, пневмония, скарлатина, рожистое воспаление, ревматизм, септический эндокардит и т.п. заболевания; 2) иногда - соответствующие формы острых стафилококковых заболеваний (почти все резистентны); 3) острый менингококковый менингит; 4) острая гонорея; 5) острое течение столбняка, газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии, сифилиса, актиномикоза и т.п. инфекций.

П.Э. Самое частое и грозное осложнение - аллергии, преимущественно ГНТ. Встречаются они часто, вообще же препараты β - лактамных антибиотиков - это классические лекарственные аллергены (могут быть у 10% больных). Связано это и с тем, что у современных людей формируется повышенный аллергологический фон из-за употребления пищи, содержащей большое количество антибиотиков. Из-за сходства строения (в основе их лежит β - лактамное кольцо), в этой группе возникают так называемые «перекрестные аллергии», особенно часто они встречаются в группах пенициллинов и цефалоспоринов. Это значит, что если на хоть на один β - лактамный антибиотик выявлена аллергическая реакция, то и на все остальные препараты группы она тоже проявится и β - лактамы следует заменять препаратами совсем другой структуры: макролидами, тетрациклинами, аминогликозидами и т.д. Наиболее опасными является развитие анафилактоидных реакций, которые логичнее и проще предупредить, нежели потом бороться с их грозными проявлениями (профилактику и лечение см. сам в принципах химиотерапии).

Возможны также: угнетение кроветворения и понижение иммунитета (это подчеркивает важность правильного применения препарата, т. к. на помощь иммунитета больного рассчитывать не приходится); кровоточивость вследствии подавления агрегации тромбоцитов; при введении больших доз препарата, особенно на фоне уремии, когда препарат почти не экскретируется и выраженно кумулирует, возможно возбуждение ЦНС до судорог. Также при введении больших доз препарата возможны явления гипернатриемии с развитием отечного синдрома, повышением АД и т.д.

Бензилпенициллина калиевая соль действует и применяется подобно предыдущему препарату, отличия: 1) на ЦНС действует угнетающе, предпочтительна больным с явлениями возбуждения ЦНС, судорожными состояниями; 2) более болезненна при в/м введении, чаще вызывает инфильтраты.

Бензилпенициллина новокаиновая соль действует и применяется подобно бензилпенициллину натриевой соли, отличия: 1) назначается только в/м; 2) действует длительнее, т.к. при разведении вместо раствора образуется суспензия, всасысвающаясь значительно медленнее, назначается 1 - 2 раза в сутки; 3) создает меньшие МПК в крови, применяется только в отношении самых чувствительных микроорганизмов; 4) хуже переносится: чаще вызывает аллергические реакции; чаще вызывает инфильтраты в месте введения, сопровождающиеся выраженной болезненностью; может вызывать угнетение ЦНС вместо возбуждения. В чистом виде применяется редко, является основой препаратов бициллинов.

Бициллин-1 (бензатинбензилпенициллин) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 600 000 или 1 200 000 ЕД.

Представляет из себя бензилпенициллин, находящийся в связи с нерастворимыми в воде носителями. При разведении препарата образуется суспензия, которую вводят исключительно в/м, 1 раз в неделю. В месте инъекции образуется депо лекарства, из которого бензилпенициллин всасывается, обеспечивая в крови длительную, в течении недели, но невысокую противомикробную концентрацию. Т. к. в крови фиксируются невысокие МПК, применяется препарат лишь в отношении тех возбудителей бактериальной инфекции, для которых и такие МПК бывают достаточными.

С.Д. см. бензилпенициллин.

П.П. 1) сезонная профилактика обострения ревматизма; 2) иногда - при остром нативном сифилисе.

П.Э. см. бензилпенициллин, чаще возникают болезненные инфильтраты, при попадании в сосуды - тромбоэмболия.

Бициллин-5 - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 1 500 000 ЕД.

Представляет собой смесь бициллина - 1 и новокаиновой соли бензилпенициллина. Действует и применяется подобно бициллину - 1, отличается большей длительностью действия, назначается в/м 1 раз в месяц.

Феноксиметилпенициллин (пенициллин - ФАУ, оспен) - выпускается в таблетках по 0,1 и 0,25; детям - в пероральной суспензии.

Назначается перорально, до 6 раз в сутки, натощак. Действует и применяется подобно бензилпенициллину. Отличия: 1) не разрушается HСl желудочного сока; 2) более слабое средство, используется в менее опасных ситуациях, либо как средство «ступенчатой терапии»; 3) П.Э. + тошнота, рвота, стоматиты, гингивиты, глосситы («черный или волосатый язык»).

Как отмечалось выше, практически все препараты природных пенициллинов неэффективны в отношении стафилококков, т.к. эти патогенные микроорганизмы продуцируют пенициллиназу, разрушающую лекарства. Поэтому было создана специальная группа полусинтетических, антистафилококковых пенициллинов.

Оксациллин - выпускается в виде натриевой соли в таблетках по 0,25 и 0,5; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25 и 0,5.

Назначается перорально, после растворения в/м или в/в до 6 раз в сутки. Препарат не разрушается HСl желудочного сока, устойчив к действию β - лактамаз. Быстро, но неполностью (до 30 - 80%) всасывается в ЖКТ, всасывание повышается при приеме препарата натощак. В крови на 90 - 95 % связывается с белками плазмы. Метаболизируется препарат в печени. Почти половина введенной дозы достаточно быстро экскретируется с мочой почками, также значительно выделение с желчью через кишечник. Т ½ составляет 30 - 60 мин.

Следует отметить, что в последнее время все большее число штаммов стафилококка нечувствительно и к антистафилококковым пенициллинам, они получили название «метициллинрезистентные» штаммы (MRSA). Эти патогенные микроорганизмы вырабатывают особые высокомолекулярные пенициллинсвязывающие белки с очень низким сродством к β - лактамным антибиотикам. Следует помнить, что in vitro, т.е. при определении чувствительности, подобные штаммы могут проявлять высокую чувствительность к цефалоспоринам, но с началом применения этих лекарств у пациента быстро возникают популяции бактерий, устойчивых к этим препаратом.

С.Д. см. бензилпенициллин, но значительно уступает по активности. Практическое значение имеет лишь влияние на PRSA (штаммы золотистого стафилококка, продуцирующие пенициллиназу).

П.П. 1) Стафилококковые инфекции, резистентные к препаратам природных пенициллинов.

П.Э. Аллергии, т.ч. перекрестные с цефалоспоринами, тошнота, рвота, диарея, возможны угнетение кроветворения, поражения печени, стоматиты, гингивиты, глосситы («черный или волосатый язык»). При парентеральном введении - флебиты или инфильтраты.

Подобным оксациллину действием и применением отличаются и препараты клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, нафциллин. Их отличие от оксациллина заключается по активности против PRSA: она выше.

Следующая группа полусинтетический пенициллинов - препараты ШСД. В отличии от вышеизложенных средств, у них расширяется спектр действия за счет влияния на грам (-) микрофлору. Среди них отдельно выделяют препараты с антипсевдомонадной активностью. Синегнойная палочка - классический возбудитель внутрибольничной инфекции, высокорезистентный в отношении большинства противомикробных средств. Поэтому, хотя антипсевдомонадные пенициллины, особенно уреидопенициллины, средства ШСД, их берегут для лечения больных с внутрибольничной инфекцией и не применяют при банальной инфекции, чтобы не увеличивать резистентность синегнойной палочки. Классическим АБ - пенициллинами ШСД являются препараты группы аминопенициллинов: ампициллин и амоксициллин.

Ампициллин (декапен, росцилин) - выпускается в таблетках и капсулах по 0,25; в натриевой соли во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25 и 0,5.

Назначается перорально, после растворения в/м и в/в до 6 раз в сутки. Хорошо всасывается в ЖКТ, пища понижает биодоступность этого пути введения. Подвергается энтеро - гепатической циркуляции. Препарат устойчив к действию HСl желудочного сока, но разрушается β - лактамазами. Слабо связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой и с желчью. T ½ составляет около 2 часов.

С.Д. 1) Грам (+) кокки: стрепто - и стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу (таких, особенно стафилококков, практически не осталось).

2) Грам (-) кокки: менинго - и гонококки, не продуцирующие пенициллиназу.

3) Кишечная палочка, сальмонеллы, шигелла, индол (-) штаммы протея, гемофильная палочка, листерия.

П.П. Инфекции В и НДП, ЖКТ, МВП, ЖВП.

П.Э. Аллергии, т.ч. перекрестные с цефалоспоринами, тошнота, рвота, диарея, возможны дисбактериоз (в т.ч. ПМК), стоматиты, гингивиты, глосситы («черный или волосатый язык»). При парентеральном введении - флебиты или инфильтраты.

Амоксициллин (амоксон, ампирекс) - выпускается в таблетках и капсулах по 0,25 и 0,5; в пероральной суспензии во флаконах по 60 мл.

Действует и применяется подобно ампициллину. Отличия: 1) создает более высокие концентрации в крови, следовательно, более активное средство. Это происходит за счет более быстрого и полного всасывания в ЖКТ (в тонком кишечнике), причем оно не зависит от приема пищи; 2) действует длительнее, т.к. на 20% связывается с белками плазмы, назначается 3 - 4 раза в сутки; 3) С.Д. + клебсиелла, H.pylori; 4) П.П. + при инфекционной язве желудка, клебсиеллезная пневмония; 5) П.Э. Те же, но реже вызывает дисбактериоз, диарею из - за более полного всасывания в ЖКТ.

Препараты антипсевдомонадных пенициллинов подразделяют на 2 группы: 1) карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин и 2) уреидопенициллины: мезлоциллин, пиперациллин. Создавались они для борьбы с возбудителями внутрибольничных инфекций, и, прежде всего, с синегнойной палочкой. Она является условно - патогенным возбудителем инфекции, поэтому, несмотря на ее широкое распространение в природе, страдают от нее лишь тяжелобольные люди с практически неработающим иммунитетом. Поскольку подобный контингент всегда находится в больнице, отсюда и название внутрибольничной инфекции. А учитывая, что в больнице интенсивно применяются химиотерапевтические противомикробные средства, понятно, что в таких условиях выживают лишь высокорезистентные штаммы микроорганизмов. Учитывая вышеизложенное, понятно насколько трудно бороться с проявлениями внутрибольничных инфекций.

Все препараты карбоксипенициллинов назначаются парентерально, разрушаются β - лактамазами. Они активны в отношении синегнойной палочки и индол (+) штаммов протея. В отношении других патогенных микроорганизмов они свою активность утеряли. Самым слабым является карбенициллин, самым сильным - тикарциллин, по антипсевдомонадной активности превосходящий карбенициллин в 2 - 4 раза. Экскретируются в основном с мочой. Карбенициллин в крови на 50 - 60% связывается с белками плазмы,

Все препараты уреидопенициллинов назначаются парентерально, разрушаются β - лактамазами. Они активнее карбоксипенициллинов в отношении синегнойной палочки. В отношении других патогенных микроорганизмов они проявляют свою активность по разному. Мезлоциллин также активен в отношении клебсиеллы, фекального энтерококка. Пиперациллин, помимо наивысшей в группе антипсевдомонадной активности, обладает влиянием против энтеробактерий и многих видов бактероидов. Оба препарата метаболизируются в печени и выводятся как с мочой, так и в значительной доле с желчью. T ½ карбенициллина составляет 1 - 1,5 часов.

П.П. Применяются подобные препараты при внутрибольничной инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Для усиления противомикробной активности их следует комбинировать с препаратами аминогликозидов, лучше 3 поколения. Учитывая, что эти средства несовместимы по химико-физическим свойствам, их нельзя смешивать в одном шприце.

Из П.Э. Аллергии, т.ч. перекрестные с цефалоспоринами, кровоточивость, возможны явления дисбактериоза. У карбенициллина дополнительно возможно падение ССС и усугубления явлений сердечной недостаточности, все это происходит на фоне гипоК⁺емии. Учитывая их неустойчивость к β - лактамазам, эти лекарства часто выпускают в сочетании с ингибиторами β - лактамазам (сульбактамом, тазобактамом, клавулановой кислотой и т.д.).

Для защиты пенициллинов от разрушения их бактериальными β - лактамазами была создана группа комбинированных средств. В них либо сочетаются антистафилококковые средства с пенцициллинами, разрушающимися β - лактамазами, либо неустойчивые средства сочетаются с ингибиторами β - лактамаз: сульбактамом, тазобактамом, клавулановой кислотой и т. д. Применяется подобная группа средств, в основном, при неэффективности пенициллинов на почве развития резистентных штаммов микроорганизмов, продуцирующих β - лактамазы.

Ампиокс самая старая и малоэффективная комбинация оксациллина и ампициллина. Считается, что каждый компонент справляется со своей группой микроорганизмов, что ранее давало определенный эффект. Сейчас препарат устарел и практически не применяется из - за невысокой эффективности и относительно высокой токсичности.

Уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота) являются более современными и актуальными комбинациями, содержащими специфические ингибиторы бактериальных β - лактамаз. Эти ингибиторы не обладают специфической противомикробной активностью, зато эффективно ингибируют β - лактамазы грам (+) и грам (-) микроорганизмов, что восстанавливает спектр действия сочетанных с ними антибиотиков, косвенно расширяя спектр их действия и применения. Ингибиторы β - лактамаз наиболее активны в отношении ферментов, кодируемых плазмидными генами, включая ферменты расширенного спектра, разрушающие даже цефтазидим и цефотаксим. Однако в терапевтических дозах подобные препараты ингибиторов не действуют на кодируемые хромосомными генами β - лактамазы типа I, вырабатываемые грам (-) палочками: энтеробактером, ацинетобактером, цитробактером.

Амоксиклав - выпускается в таблетках по 0,625 (содержит 0,5 амоксициллина и 0,125 клавулановой кислоты). Имеется также препарат для парентерального введения Аугментин. Активен в отношении вырабатывающих β - лактамазы штаммов стафилококка, гонококка, кишечной и гемофильной палочек.

Уназин - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,75; 1,5; 3,0. Препарат высокоактивен против вырабатывающих β - лактамазы штаммов грам (+) кокков, соответствующих спектру ампициллина грам (+) и грам (-) аэробов и анаэробов.

Ц Е Ф А Л О С П О Р И Н Ы.

Это группа бета-лактамных антибиотиков, в основе строения которых лежит β - лактамное кольцо 7 - аминоцефалоспорановой кислоты. Подобно всем β - лактамным антибиотикам, цефалоспорины подавляют синтез пептидогликанов клеточной стенки патогенных микроорганизмов, действуя бактарицидно. Среди механизмов устойчивости микрофлоры к цефалоспоринам преобладает разрушение антибиотиков цефалоспориназами.

Классификация цефалоспоринов построена по принципу поколений. ЦФ первого поколения обладают высокой активностью против грам (+), и, в несколько меньшей мере, против грам (-) бактерий. Кроме того, почти все препараты первого поколения разрушаются цефалоспориназами. ЦФ второго поколения характеризуются более высокой активностью против грам (-) бактерий, кроме того, у них появляется устойчивость, пусть и невысокая, против бактериальных цефалоспориназ. Препараты третьего поколения слабее предыдущих средств действуют на грам (+) бактерий, зато имеют максимально ШСД против грам (-) бактерий, влияя даже на синегнойную палочку и других возбудителей внутрибольничных инфекций. У них также максимально возможная среди 3 - х поколений устойчивость к воздействию бактериальных β - лактамаз. Препараты четвертого поколения имеют максимально широкий спектр противомикробной активности и максимально возможную нечувствительность в действию бактериальных β - лактамаз, кодируемых как плазмидными, так и хромосомными генами. Благодаря этому препараты 4 поколения используются как самая эффективная замена препаратов ЦФ предыдущих поколений, особенно при инфекциях вызванных аэробными грам (-) палочками.

Цефалексин, цефрадин, цефаклор, цефадроксил, лоракарбеф, цефпрозил, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен и цефуроксим аксетил хорошо всасываются из ЖКТ, их можно назначать перорально. В/м инъекции цефалотина и цефапирина чрезвычайно болезненны, поэтому их чаще назначают в/в. Другие препараты можно вводить и в/м и в/в.

ЦФ выводятся, главным образом, почками, поэтому больным с почечной недостаточностью назначают меньшие дозы препаратов. Исключение составляют цефпирамид и цефоперазон, они элиминируют в основном с желчью. Цефалотин, цефапирин, цефотаксим в организме больного подвергаются деацетилированию; их производные обладают при этом меньшей противомикробной активностью, нежели исходные препараты, и также выводятся почками. Другие препараты ЦФ, по-видимому, выводятся в неизмененном виде.

Цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефепим и цефтизоксим в достаточных концентрациях поступают в СМЖ, поэтому их чаще применяют для лечения больных с менингитами. ЦФ проходят через плацентарный барьер и в высоких концентрациях накапливаются в синовиальной и перикардиальной жидкостях. При системном применении ЦФ III поколения хорошо проникают в водянистую влагу и с трудом - в стекловидное тело органа зрения. Все же, по некоторым данным, этих концентраций бывает достаточно для лечения больных с глазными инфекциями, вызванными чувствительными грам (+) и грам (-) бактериями. Высокие концентрации ЦФ, особенно цефоперазона и цефпирамида, обнаруживаются в желчи.

Цефалотин - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25; 0,5; 1,0; 2,0; 4,0.

После растворения препарат вводят в/м, очень болезненные инъекции!, предпочитают вводить в/в 4 - 6 раз в сутки. Причем чем выше доза препарата, тем реже он вводится, идет расчет на постантибиотическое действие лекарства. В ЖКТ цефалотин не всасывается, в крови на 85 % связывается с белками плазмы. Хорошо проходит плацентарный барьер, накапливается в перикардиальной и синовиальной жидкостях, желчи. Метаболизируется в печени реакцией деацетилирования. Элиминирует с мочой через почки путем клубочковой фильтрации. Бактерицидная концентрация поддерживается 4 - 6 часов.

Препарат ШСД, наиболее эффективен против грам (+) бактерий, единственный препарат в группе, имеющий невысокую устойчивость к действию β - лактамаз.

С.Д. Стрепто- и стафилококки, кроме энтерококов и MRSA; моракселла; клебсиелла; кишечная палочка; штаммы P. mirabilis; возбудитель дифтерии; анаэробы, кроме бактероидов.

П.П. Острое течение инфекционных заболеваний В и НДП, костной ткани, применяется при раневой и хирургической инфекциях, септицимии.

П.Э. Аллергии, в т.ч. перекрестные с пенициллинами, поражение почек, явления дисбактериоза, возможно угнетение кроветворения, иногда возможны инфильтраты или флебиты при соответствующем пути введения.

Цефокситин - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 1,0.

После растворения препарат вводят в/м, в/в до 4-х раз в сутки. Причем чем выше доза препарата, тем реже он вводится, идет расчет на постантибиотическое действие лекарства. В ЖКТ препарат не всасывается, в крови на 70 - 80 % связывается с белками плазмы. Хорошо проникает в плевральную жидкость, накапливается в полости сустава, в желчи. Элиминирует с мочой через почки, в основном в неизмененом виде путем клубочковой фильтрации. Препарат ШСД, устойчив к действию β - лактамаз. T ½ составляет около часа.

С.Д. Стрепто -, стафило -, гоно - и менингококки; моракселла; клебсиелла; кишечная палочка; сальмонеллы; шигелла; протей; гемофильная палочка; бактероиды; клостридии.

П.П. Острое течение инфекционных заболеваний В и НДП, костной ткани, применяется при раневой и хирургической инфекциях, септицимии.

П.Э. Аллергии, в т.ч. перекрестные с пенициллинами, поражение почек, явления дисбактериоза, возможно угнетение кроветворения, понижение АД, иногда возможны инфильтраты или флебиты при соответствующем пути введения.

Цефтазидим (фортум, кефадим) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25; 0,5; 1,0; 2,0.

После растворения препарат назначается в/м или в/в 2 раза в сутки. Биодоступность при в/м введении составляет около 90 %. В крови необъемно (на 22 %) связывается с белками плазмы. Выводится почками в неизмененном виде. T ½ составляет около 2 часов, но при назначении учитывается его постантибиотический эффект. Практически не разрушается β - лактамазами. Один из наиболее эффективных препаратов ЦФ, с максимальной ШСД. Правда по активности против грам (+) бактерий уступает ЦФ II поколения, но значительно превосходит их по активности против грам (-) микроорганизмов. В частности, наиболее эффективный среди препаратов III поколения в отношении синегнойной палочки.

С.Д. ШСД, включая синегнойную палочку, протея, серрацию, провиденцию, цитробактера и др. возбудителей внутрибольничной инфекции.

П.П. Острое течение инфекционных заболеваний. В основном правильно использовать как резервное средство в следующих случаях: 1) при неэффективности других антибиотиков, в т.ч. при внутрибольничной инфекции (+ аминогликозиды II или III поколений, нельзя смешивать в одном шприце); 2) при сепсисе неясной этиологии; 3) при клебсиеллезной инфекции.

П.Э. Аллергии, в т.ч. перекрестные с пенициллинами, поражение почек, явления дисбактериоза, возможно угнетение кроветворения, кровоточивость, иногда возможны инфильтраты или флебиты при соответствующем пути введения.

Цефотаксим (клафоран) первый ЦФ III поколения. Биодоступность его при пероральном применении отсутствует, вводится препарат исключительно парентерально, назначается в/м или в/в 3 - 6 раз в сутки, в зависимости от тяжести течения инфекции. В крови незначительно, до 40 %, связывается с белками плазмы. Хорошо распределяется в организме, накапливается во многих органах, тканях и жидкостях организма, проходит через гистогематические барьеры, обнаруживается в грудном молоке. Метаболизируется в печени. Как и все препараты ЦФ в большей степени экскретируется почками с мочой, преимущественно в неизмененном виде. T ½ составляет около 1 часа при в/в введении и до 2 часов при в/м, но при назначении учитывается его постантибиотический эффект.

Является препаратом ШСД и применяется при инфекциях, вызванных как грам (+) так и грам (-) бактериями. Препарат устойчив к действию β - лактамаз (кроме ферментов расширенного спектра действия), поэтому создавался и как средство резерва при неэффективности препаратов других ЦФ. Не влияет на синегнойную палочку, что исключает его применение при подобной разновидности внутрибольничной инфекции. П.Э. см. цефтазидим.

Цефтриаксон (лонгацеф), препарат парентеральных ЦФ, действует и применяется подобно цефотаксиму. Отличия: 1) самый длительно действующий препарат ЦФ III поколения, в крови более чем на 90% связывается с белками плазмы, поэтому назначается в/м или в/в 1 - 2 раза в сутки (T ½ составляет более 8 часов); 2) менее активен в отношении Streptococcus pneumonia, но более активен в отношении Bacteroides fragilis; для лечения гонококковый, даже резистентной к пенициллина и цефалоспоринам, инфекции достаточно однократного введения препарата; 3) в равной степени экскретируется с мочой и желчью.

ЦФ IV поколения представлены цефепимом и цефпиромом.

Цефепим устойчив к многим разновидностям β - лактамаз, кодируемых плазмидными генами. Бета-лактамазы типа I, кодируемых хромосомными генами, он индуцирует слабо и относительно устойчив к ним, а также к некоторым β - лактамазам расширенного типа действия. Это определяет активность цефепима в отношении энтеробактерий, устойчивых к другим ЦФ именно за счет выработки β-лактамаз типа I. Тем не менее, цефепим может разрушаться некоторыми β - лактамазами расширенного спектра действия, например ТЕМ - 3 и ТЕМ - 10, кодируемых плазмидными генами. По набору своей противомикробной активности препарат приблизительно равен препаратам III поколения, в чем то превосходя или уступая им. Например, по действию на Pseudamonas aeruginosa цефепим близок к цефтазидиму, но слабеее последнего о отношении других Pseudamonas и Stenotrophomonas maltophilia. Он активнее цефтазидима в отношении стрептококков и PRSA и действиет на них примерно так же как цефотаксим. Но цефепим неактивен в отношении MRSA, пенициллинустойчивых пневмо - и энтерококков, Bacteroides fragilis, Listeria monocytogrnes, возбудителей класса Mycobacterium. Препарат почти полностью выводится почками, поэтому при их патологии необходима коррекция дозы. Цефепим хорошо распределяется по всему организму больного, проникает в СМЖ. С белками плазмы связывается около 20% поступившего в кровь лекарства. Экскретируется в осномном с мочой. T ½ составляет около 2 часов

Цефпиром действует и применяется подобно цефепиму, несколько уступая ему в активности.

К А Р Б А П Е Н Е М Ы.

В молекуле карбапенемов β-лактамное кольцо соединено с пятиатомным кольцом. Последнее, в отличии от аналогичного кольца у пенициллинов, не насыщено и вместо атома серы содержит атом углерода. Из всех β-лактамнных АБ у карбапенемов самый широкий спектр действия на потогенные микроорганизмы.

Имипенем/циластатин (тиенам) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25 или 0,5 имипенема.

После растворения препарат назначается в/в до 4-х раз в сутки. Препарат не всасывается из ЖКТ, около 70% препарата выводится почками в неизмененном виде, но при этом разрушается дипептидазой щеточной каемки проксимальных почечных канальцев, вот почему препарат, для сохранения и удлинения действия имипенема содержит ингибитор дипептидазы циластатин. Препарат равномерно распределяется по организму больного. В крови незначительно (на 20 %) связывается с белками плазмы. T ½ составляет около 1 часа. Имипенем устойчив к действию большинства β - лактамаз, обладает ШСД, но практически неактивен против MRSA.

С.Д. ШСД, грам (+) и грам (-) микроорганизмы, исключая MRSA и внутриклеточных патогенов.

П.П. В основном правильно использовать как резервное средство в следующих случаях: 1) при неэффективности других антибиотиков; 2) при сепсисе неясной этиологии; 3) при внутрибольничной инфекции (+ аминогликозиды II или III поколений, нельзя смешивать в одном шприце.

П.Э. Тошнота, рвота, возбуждение ЦНС до судорог, аллергии, в т.ч. перекрестные с пенициллинами, цефалоспоринами, иногда возможны инфильтраты или флебиты при соответствующем пути введения.

Меропенем в отличие от имепенема не разрушается почечной дипептидазой и его можно применять без циластатина. Меропенем действует и применяется подобно имипенему, но: 1) слабее связывается с белками плазмы (около 2%), незначительно метаболизируется в печени, почти 70% экскретируется с мочой в неизмененном виде, T ½ составляет около 1 часа; 2) может быть эффективен против резистентных к имипенему штаммов Pseudomonas aeruginosa, в то же время уступает последнему по действию на грам (+) кокки. П.Э. такие же как у имепенема, но реже (в 3 раза) развиваются эпилептические припадки.

М О Н О Б А К Т А М Ы.

Азтреонам (азактам) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,5 или 1,0.

По структуре это моноциклический β - лактамный АБ. После растворения препарат назначается в/м или в/в 3-4 раза в сутки. Устойчив к действию большинства β - лактамаз грам (-) бактерий. Хорошо распределяется в тканях, проникает через гистогематические барьеры. Большая часть препарата экскретируется в неизмененном виде с мочой. T ½ составляет около 2 часов.

С.Д. Грам (-) бактерии, в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, энтеробактерии, гемофильная палочка, гонококки.

П.П. При внутрибольничной инфекции (+ аминогликозиды II или III поколений, нельзя смешивать в одном шприце). Положительным свойством азтреонама является отсутствие перекрестных аллергий с другими β-лактамными АБ, поэтому его допустимо использовать для лечения больных с аллергиями на пенициллины и цефалоспорины.

П.Э. Тошнота, рвота, возбуждение ЦНС до судорог, иногда аллергии, нет! перекрестных с аллергических реакций с пенициллинами, цефалоспоринами, иногда возможны болезненные инфильтраты или флебиты при соответствующем пути введения.