2. Распределение.

На скорость и степень распределения в организме лекарств большое влияние оказывает величина кровотока, которая зависит в основном от минутного объема сердца и тонуса кровеносных сосудов. Лекарства, оказывающие стимулирующее или угнетающее действие на ССС, могут влиять на распределение других лекарств, следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия.

Многие лекарства в крови обратимо связываются с белками, теряя при этом активность. Существуют средства, которые повышают или, наоборот, понижают подобное взаимодействие с белками других лекарств. Есть препараты, связывающиеся с белками плазмы на 90 - 98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин), и если больной одновременно принимает другой препарат с более высоким сродством к тем же белкам, то может произойти вытеснение первого препарата из комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной активной форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Так например, уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96%, ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его свободной фракции. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к белковым молекулам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата, вытесняя последних из связи с белками. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками, например, трихлоруксусная кислота - продукт обмена хлоралгидрата.

Лекарства могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулинами, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении, и в этом случае избыток препарата связывается альбуминами. Следует помнить о существовании лекарств, подавляющих или стимулирующих синтез подобных белков. При их применении активность и длительность действия других препаратов может изменяться. Примеры: препараты глюкокортикоидных гормонов уменьшают количество белков, стимулируя процессы глюконеогенеза, а препараты анаболических стероидов, наоборот, могут увеличивать число белковых молекул, являющихся местами связывания лекарств.

Установлено, что помимо связывания с белками плазмы, различные препараты могут изменять связывание других лекарств тканями. Например, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде и уровень дигоксина в крови возрастает.

Важным является факт изменения проницаемости ГЭБ при сочетанном применении лекарств. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в СМЖ пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использовании пробенецида с амоксициллином.