Лекция. Препараты антибиотиков (продолжение). Классификация препаратов антибиотиков.

1. Аминогликозиды.

1 поколение: стрептомицин, неомицин

2 поколение: гентамицин

3 поколение: амикацин

2. Полимиксины: полимиксин М

3. Гликопептиды: ванкомицин

4. Фузидины: фузидин

5. Макролиды и азалиды: рокситромицин, кларитромицин, азитромицин

6. Линкосамиды: клиндамицин

7. Тетрациклины.

1 поколение: тетрациклин, метациклин

2 поколение: доксициклин

8. Производные диоксиаминофенилпропана (фениколы): хлорамфеникол.

9. Антибиотики для местного применения: фузафунгин

А М И Н О Г Л И К О З И Д Ы.

Это группа антибиотиков, состоящих из остатков аминосахаров, соединенных аминогликозидными связями с гексозой (аминоциклитолом). Все препараты аминогликозидов - это полярные соединения, что определяет общие для данной группы фармакокинетические свойства. Так все препараты аминогликозидов плохо всасываются при пероральном применении, с трудом проникают через ГЭБ в СМЖ и в норме довольно быстро экскретируются с мочой через почки. Они практически не связываются с белками плазмы (связь не более 10%). T ½ составляет около 2 часов и удлиняется при почечной недостаточности. Экскретируются они с мочой, что, с одной стороны, может делать их препаратами выбора при инфекциях МВП, но, с другой стороны, аминогликозиды обладают высокой нефротоксичностью, что следует учитывать при их применении. Все аминогликозиды, несмотря на их ШСД, применяются преимущественно при инфекциях, вызванных грам (-) бактериями. Кроме того, из-за их высокой токсичности, применяются они в основном как препараты резерва.

Механизм действия аминогликозидов заключается в подавлении синтеза белка на рибосомах бактерий. В результате этого развивается бактерицидное воздействие на возбудителей бактериальных инфекций. Это действие напрямую зависит от концентрации препарата в организме больного человека, чем она выше, тем быстрее гибнет возбудитель инфекции. Также для препаратов аминогликозидов характерно развитие постантибиотического действия, т. е. они сохраняют бактерицидную активность даже после того, как сывороточная концентрация препарата становится ниже МПК. Время подобного действия также напрямую зависит от дозы, чем доза выше, тем постантибиотическе действие дольше. Благодаря этой особенности препараты аминогликозидов эффективны даже при назначении 1 раз в сутки. Препараты аминогликозидов проникают в периплазматическое пространство грам (-) бактерий путем диффузии через поры наружной мембраны, образованные белками-поринами, для чего необходима энергия, образованная мембранным потенциалом. Поэтому поступление аминогликозидов в бактериальную клетку может быть нарушено, например, в анаэробной среде абсцессов, в гиперосмолярной кислой моче, в присутствии двухвалентных катионов кальция, магния, т.к. все это может менять мембранный потенциал. Точками приложения действия препаратов аминогликозидов является 30S и 50S - субъединицы бактериальных полирибосом. Внутри бактериальной клетки аминогликозиды связываются с полирибосомами патогенных микроорганизмов, нарушают считывание м - РНК и вызывают преждевременное окончание трансляции, тем самым грубо подавляя синтез белка на рибосомах. Образующиеся при этом аномальные белки, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану микроорганизмов могут изменять ее проницаемость и ускорять проникновение аминогликозидов в бактериальную клетку. Постепенное разрушение цитоплазматической мембраны и нарушение других жизненно - важных функций бактериальной клетки обеспечивают четкий бактерицидный эффект аминогликозидов.

Устойчивость бактерий к препаратам аминогликозидов может быть обусловлена: 1) понижением поступления лекарства в бактериальную клетку (встречается редко); 2) низким сродством препарата к бактериальным рибосомам (встречается чаще); 3) инактивацией лекарства бактериальными ферментами. Именно последний механизм является основным. Гены, кодирующие эти бактериальные ферменты, расположены на плазмидах или транспозонах и передаются путем конъюгации. Возможна перекрестная устойчивость к нескольким препаратам аминогликозидов. Более - менее выраженной устойчивостью к разрушению обладает лишь препарат III поколения амикацин, что и обусловливает его самое широкое применение в группе аминогликозидов. Наиболее серьезной проблема устойчивости стала в терапии энтерококковых инфекций, т. к. большая часть энтерококков вообще резистентна к препаратам аминогликозидов, и лишь некоторые возбудители сохранили чувствительность к стрептомицину.

Следует также помнить, что аминогликозиды на сегодняшний день являются одной из наиболее токсичных групп антибиотиков, а это резко ограничивает их использование. Например, экскретируются препараты аминогликозидов с мочой через почки, но при этом имеют выраженную нефротоксичность, поэтому при использовании подобных средств необходим постоянный контроль функции почек. Из - за высокой токсичности препараты аминогликозидов либо применяются, либо не используются вовсе, по сути дела не являясь препаратами выбора или резерва.

Стрептомицина сульфат - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25; 0,5; 1,0.

Назначается препарат в/м, интратрахеально, внутрикавернозно до 4 - х раз в сутки. Самый первый и самый токсичный препарат группы.

С.Д. Широкий, преимущественно грам (-) бактерии: возбудители туберкулеза; ООИ (чумы, туляремии); энтерокококки; стрептококки группы Д, в т. ч. зеленящие.

П.П. 1) Комплексная, комбинированная терапия больных туберкулезом.

2) При ООИ: чуме, туляремии.

3) Инфекционный эндокардит в сочетании с пенициллинами.

П.Э. Ототоксичность, может быть необратимой, особенно при сочетании с другими ототоксическими лекарствами (этакриновая кислота и т. п.): понижение слуха, вестибулярные расстройства. Нефротоксичность, нервно - мышечный блок до развития апноэ, возможен синдром мальабсорбции (понижение всасывания в ЖКТ).

Канамицин на сегодня практически не применяется, т. к. его эффективность невелика относительно его высокой токсичности. Иногда препарат применяется при туберкулезе как резервное средство, для проведения процедуры деконтоминации кишечника, например при подготовке больных к проведению полостных операций, особенно на органах брюшной полости, или при лечении дисбактериоза кишечника.

Неомицин чаще используется в виде мази при инфекционных процессах кожных и слизистых оболочек. Значительно реже может быть применен для деконтоминации кишечника. Все это связано, как и у канамицина, с его невысокой эффективностью при относительно высокой токсичности.

Гентамицина сульфат (гарамицин) - выпускается в растворе, в ампулах 4% - 1 мл.; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,08; в 0,1% мази; в растворе, в 0,3% глазных каплях.

Назначается в/м, в/в, местно до 3 - х раз в сутки. Высокотоксичное средство, в большинстве стран мира применяется исключительно как ветеринарный препарат, к плюсам может быть отнесена его дешевизна. Для увеличения эффективности и понижения токсичности, препарат часто комбинируют, но не смешивают в одном шприце или капельнице, с препаратами β - лактамных антибиотиков. Из-за широкого применения препарата, многие штаммы бактерий, особенно стафилококков, к нему резистентны.

С.Д. Широкий, преимущественно грам (-) аэробные бактерии: синегнойная палочка, протей, клебсиелла, ацинетобактер и т.д.

П.П. Инфекции МВП, внутрибольничная инфекция, клебсиеллезная пневмония, сепсис неясной этиологии, при неэффективности других антибиотиков.

П.Э. Ототоксичность, может быть необратимой, особенно при сочетании с другими ототоксическими лекарствами (этакриновая кислота и т. п.): понижение слуха, вестибулярные расстройства. Нефротоксичность, нервно - мышечный блок до развития апноэ, возможен синдром мальабсорбции (понижение всасывания в ЖКТ).

Подобно гентамицину действует и применяется нетилмицин, но в отличии от него является более эффективным препаратом, т. к. практически не разрушается бактериальными ферментами, кроме того является менее токсичным препаратом аминогликозидов. Тобрамицин также подобен по действию и применению гентамицину, но превосходит его по антипсевдомонадной активности и несколько уступает в токсичности. Самым лучшим препаратом аминогликозидов является

Амикацина сульфат (амикин) - выпускается в растворе, в ампулах 5; 12,5 и 25% - 2 мл.; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,1; 0,25; 0,5.

Назначается в/м, в/в, местно 2 раза в сутки. Для увеличения эффективности и по-нижения токсичности, препарат часто комбинируют, но не смешивают в одном шприце или капельнице, с препаратами β - лактамных антибиотиков. Устойчив к бактериальным ферментам, инактивирующим препараты аминогликозидов.

С.Д. Широкий, преимущественно грам (-): возбудители туберкулеза и некоторые атипичные микобактерии; синегнойная палочка, протей, клебсиелла, энтеробактер, серрация; резистентные штаммы стафило - и стрептококков; резистентные штаммы кишечной палочки и т.д.

П.П. Инфекции МВП, внутрибольничная инфекция, клебсиеллезная пневмония, сепсис неясной этиологии, при неэффективности других антибиотиков, комплексная, комбинированная терапия больных туберкулезом.

П.Э. Ототоксичность, может быть необратимой, особенно при сочетании с другими ототоксическими лекарствами (этакриновая кислота и т. п.): понижение слуха, вестибулярные расстройства. Нефротоксичность, нервно - мышечный блок до развития апноэ, возможен синдром мальабсорбции (понижение всасывания в ЖКТ).

П О Л И М И К С И Н Ы.

Полимиксин М выпускается в таблетках по 500 000 ЕД, в мази в банках по 5 - 50,0 с содержанием препарата 1 - 20 000 ЕД соответственно, во флаконах с порошком активностью 500 000 или 1000 000 ЕД соответственно.

Препарат предназначен исключительно для использования его местного воздействия, даже при его пероральном применении, т.к. он практически не всасывается в ЖКТ. Назначается препарат перорально 4 - 6 раз вдень за 30 минут до еды, для смазывания пораженных поверхностей. Порошок из флаконов служит основой приготовления растворов с использованием изотонических растворов NaCl и последующим применением в виде глазных, ушных капель. Кроме того, раствор используют для смачивания тампонов и салфетов при обработке инфицированных кожных и слизистых покровов. Местно препарат назначается 4 раза в день.

Механизм действия заключается в повышении проницаемости клеточных мембран бактерий. Препарат действует при этом как катионное поверхностно - активное соединение. При этом возникает бактерицидный эффект против чувствительных патогенных микроорганизмов.

С.Д. Преимущественно грам (-) микроорганизмы: кишечная палочка, сальмонеллы, шигелла, энтеробактер, клебсиелла, синегнойная палочка.

П.П. Из-за высокой токсичности применени препарата ограничено. Местно в мази тампонов и примочек, капель назначается при инфекционных поражениях кожи, слизистых, глаз, уха. Перорально применяется при инфекциях ЖКТ, в т.ч. вызванных возбудитем внутрибольничной инфекции синегнойной палочкой; также применяется для деконтоминации кишечника перед проведением соответствующих операций. Вообще препарат применяется как резервное средство при неэффективности других АБ.

П.Э. Нефро- и нейротоксичность, вплоть до остановки дыхания, дисбактериоз, аллергии.

Подавляющее большинство изучаемых далее антибиотиков обладают бактериостатическим типом действия и имеют ШСД. Поэтому важно знать, как их использовать для рациональной эмпирической антибиотикотерапии. Не во всех лечебных учреждениях определяют чувствительность патогенных микроорганизмов к антибиотикам, да и не всегда это позволяет сделать течение болезни, следовательно, часто применяется эмпирическая антибиотикотерапия. Вследствие этого следует знать, что все антибиотики по применению подразделяют на 2 большие группы: препараты выбора или препараты резерва. Антибиотики выбора обозначаются как наиболее эффективные препараты с наименьшим спектром побочных эффектов, именно с них и начинается лечение. Антибиотики резерва, как правило, более токсичные, но зато эффективные даже тогда, когда к препаратам выбора сформировалась резистентность, либо реакции, связанные с непереносимостью лекарства выбора. Следует также помнить, что при применении бактериостатических антибиотиков первая доза должна быть ударная, в 2 раза выше терапевтической. Это необходимо для быстрейшего появления в крови эффективных МПК о достижения необходимого антибактериального воздействия. То же, в принците, актуально, но в меньшей степени, при назначении бактерицидных антибиотиков.

М А К Р О Л И Д Ы И А З А Л И Д Ы.

В основе их строения лежат макроциклические лактонные кольца. Препараты этой группы оказывают бактериостатическое действие, подавляя синтез белка на рибосомах патогенных микроорганизмов, связываясь с 50S субъединицей рибосом. Достигается это путем подавления переноса молекулы пептидил - тРНК из аминоацильного участка рибосом в пептидильный. Устойчивость к макролидам обусловливается 1) активным выведением препаратов из клеток микроорганизмов; 2) уменьшением сродства рибосом к препаратам, обусловленном их метилированием под действием индуцированного или конститутивного фермента метилтрансферазы; 3) гидролизом макролидов эстеразами энтеробактерий; 4) изменением строения белка 50S субъединицы рибосом. Макролиды - самые малотоксичные препараты антибиотиков, что и обусловило их широкое применение в ме-дицинской практике, в т.ч. в педиатрии.

Азитромицин (сумамед) - выпускается в капсулах по 0,25; в таблетках по 0,125 и 0,25; в сиропе и в порошке для приготовления пероральной суспензии.

Назначается преорально, 2 раза в сутки в первый день (ударная доза), и 1 раз вдень в последующие дни, его не следует принимать во время еды. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи биодоступность этого пути понижает. С белками плазмы связывается от 7 до 51% назначенной дозы. Хорошо, равномерно распределяется по всему организму, связывается со всеми тканями, выраженно накапливаясь в них. Но при этом не проникает через ГЭБ в СМЖ. Хорошо накапливается в клетках организма больного, в т. ч. в фибробластах и фагоцитах. Метаболизируется препарат в печени в неактивные метаболлиты. Экскретируется в основном с желчью, и лищь до 12% принятой дозы лекарства - с мочой. Длительный T ½ препарата составляет 40 - 68 часов и связан с выраженным депонированием в тканях и клетках организма, обусловливая его постантибиотическое воздействие, что следует учитывать при планировании тактики химиотерапии.

С.Д. см. спектр БП + штаммы, резистентные к БП, возбудители коклюша, легионелла, микоплазма, уреаплазма, хламидии, гемофильная палочка, моракселла, фузобактерии, кампилобактер, Borrelia burgdorferi т.д. Наиболее активен препарат в отношении грам (-), менее активен против грам (+) микроорганизмов.

П.П. Наиболее часто препарат применяется при патологии органов В и НДП, урогенитальной инфекции: как АБ выбора - при дифтерии, т.ч. при носительстве; коклюше; хламидиозах; болезни легионеров; как АБ резерва - по остальной части спектра.

П.Э. Встречаются редко: гепатотоксичность в виде холестаза, тошнота, рвота, аллергии.

Кларитромицин действует и применяется подобно азитромицину. Отличия: 1) С.Д. шире + H. Pylori; 2) П.П. + комплексная терапия больных инфекционной язвой желудка и 12 - перстной кишки; 3) для увеличения биодоступности лучше принимать во время еды, 1 раз в сутки (2 раза в начале лечения); 4) экскретируется равновесно и с мочой и с желчью.

Рокситромицин (рулид, брилид) действует и применяется подобно азитромицину. Отличия: 1) хорошо накапливается в небных миндалинах, аденоидах, придоточных пазухах носа; 2) не метаболизируется, экскретируется с мочой и желчью; 3) действует короче, назначается 2 раза в день, T ½ составляет около 14 часов.

Спирамицин (ровамицин) действует и применяется подобно азитромицину. Отличия: 1) С.Д. шире + токсоплазма; 2) П.П. + лечение больных токсоплазмозом, особенно актуален из - за низкой токсичности среди других противотоксоплазмозных средств при беременности; 3) назначается 2 - 3 раза в день.

Л И Н К О С А М И Д Ы.

Это группа АБ, имеющая сходный механизм и тип действия на патогенных микроорганизмов с препаратами макролидов и хлорамфениколом. У них одинаковые точки приложения действия - 50S субъединица рибосом, и поэтому они препятствуют друг другу связываться с ними, следовательно их совместное применение нерационально. Кроме того, с 50S субъединицей рибосом также взаимодействуют и препараты аминогликозидов, что также может обеспечивать антагонистическое взаимодействие при совместном применении аминогликозидов, препаратов макролидов и хлорамфеникола.

Штаммы, устойчивые к макролидам вследствии метилирования рибосом, могут быть перекрестно устойчивыми к линкосамидам. Однако линкосамиды не индуцируют метилтрансферазу и поэтому перекрестная устойчивость наблюдается только тогда, когда фермент конституитивный. Штаммы, устойчивые к макролидам вследствии активного их выведения из бактериальной клетки, к клинда-мицину, например, чувствительны, т.к. переносчики макролидов с клиндамицином не взаимодействуют.

Клиндамицина гидрохлорид - выпускается в капсулах по 0,15 и 0,3; в сиропе и в порошке для приготовления пероральной суспензии. Клиндамицина фосфат - выпускается в ампулах 15% - 2 или 4 мл.

Назначается перорально, в/м, в/в до 4 - х раз в сутки. На патогенных микроорганизмов действует бактериостатически, взаимодействуя с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется по организму больного, проникает через ГЭБ в СМЖ, создает высокие концентрации в костной ткани, проникает через плаценту. В крови на 93% связывается с белками плазмы. Основной путь экскреции через почки с мочой, но частично препарат выводится с желчью через кишечник. T ½ составляет около 3 - х часов.

С.Д. Стрепто - и стафилококки, включая PRSA и некоторые штаммы MRSA; грам (+) и грам (-) анаэробы: бактероиды, фузобактерии, пептострептококки, актиномициты, нокардии, клостридии, исключая Cl.dificile.

П.П. Как АБ выбора: при анаэробных инфекциях различной, в т.ч. костной, локали-зации.

Как АБ резерва: при стрепто - или стафилококковых инфекциях, в т.ч. резистентных.

П.Э. Самое грозное осложнение - дисбактериоз, в т.ч. проявляющийся псевдомембранозным колитом, вызванным Cl. dificile. Протекает по типу холеры. Лечение - метронидазол, ванкомицин + дезинтоксикационная и гидратационная терапия. Кроме этого возможны аллергии, угнетение кроветворения, мышечная слабость, инфильтраты или флебиты при соответствующем пути введения.

Т Е Т Р А Ц И К Л И Н Ы.

Это группа бактериостатических антибиотиков ШСД, применяемая при инфекциях, вызванных грам (+) и грам (-) микроорганизмами. Тетрациклины угнетают синтез белка на рибосомах, связываясь с 30S субъединицей бактериальных рибосом и блокируя присоединение аминоацил - тРНК к аминоацильному участку комплекса рибосома - мРНК. Через наружную мембрану грам (-) бактерий тетрациклины проникают путем простой диффузии через поры, образованные белками-поринами, а через цитоплазматическую мембрану - с помощью специальной системы активного транспорта. Механизм проникновения препаратов АБ этой группы внутрь клеток грам (+) бактерий не ясен до сих пор, но установлено, что он тоже требует затраты метаболической энергии.

Устойчивость к препаратам тетрациклинов формируется за счет: 1) понижения внутриклеточной концентрации АБ вследствие его замедленного проникновения в клетку, или приобретения переносчика, удаляющего препарат из бактериальных клеток путем активного транспорта; 2) понижения сродства тетрациклинов к рибосомам, обусловленное присоединением к последним защитных белков; 3) инактивации тетрациклинов бактериальными ферментами. Устойчивость в группе тетрациклинов перекрестная, т.е. если к одному препарату выявлена резистентность, то неэффективны все тетрациклины. У кишечной палочки как, вероятно, и у других микроорганизмов, устойчивость к тетрациклинам кодируется преимущественно плазмидными генами и часто индуцируется самими анти-биотиками. Резюмируя, можно сказать, что резистентность к препаратам тетрациклинов формируется медленно, что делает их применение при хроническом течении инфекций эффективным. В целом это высокотоксичная группа АБ, особенно это касается препаратов I поколения. Наиболее эффективным и применяемым препаратом группы тетрациклинов является

Доксициклина гидрохлорид - выпускается в таблетках и капсулах по 0,1; в ампулах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,1.

Назначается препарат перорально 1 раз в день, в самом начале лечения назначается ударная доза по 1 капсуле на прием 2 разза в день. После растворения препарат вводися в/в капельно. Доксициклин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность этого пути составляет 95%, причем лучше натощак. Всасывание идет в желудке и верхних отделах тонкого кишечника. Соли Al, Ca, Mg, Fe, Zn, Bi а также молочные продукты образуют с ним хелатные комплексы, тормозящие всасывание в ЖКТ, это же свойство может привести к откладыванию лекарства в костях и зубах, особенно это опасно у детей. С белками плазмы связывается около 88% введенной дозы. Доксициклин хорошо распределяется по всему организму больного, хорошо проникает в большинство тканей и биологических жидкостей, накапливается в клетках ретикулоэндотелиальной системы, костях, дентине и зубной эмали, особенно в период их закладки. Плохо проникает в СМЖ, но хорошо проходит плацентарный барьер, накапли-вается в материнском молоке. Выводится преимущественно с желчью через кишечник, но присутствует в кале в виде неактивных метаболитов, поэтому практически не воздействует на нормальную микрофлору кишечника и не провоцирует развитие дисбактериоза. T ½ составляет около 20 часов.

С.Д. Широкий: возбудители чумы, холеры, туляремии, бруцеллеза, риккетсиозов, бореллиозов; анаэробы, легионелла, хламидии, микоплазма, уреаплазма, возбудитель сифилиса и т.д.

П.П. Как АБ выбора: при чуме, холере, туляремии, бруцеллезе, риккетсиозах, бореллиозах, уреаплазменном уретрите, микоплазменной пневмонии, хламидиозах.

Как АБ резерва: при неэффективности или непереносимости других АБ, например при сифилисе.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея, возможны явления дисбактериоза, поражения печени, почек (особо опасно применение просроченных препаратов), фотодерматиты, тератогенный; может откладываться в костях и зубах плода, вызывать угнетение кроветворения, головокружение, аллергии.

Тетрациклина гидрохлорид и метациклин действуют и применяются подобно доксициклину, но уступают ему в активности, вследствии меньшей биодоступности при всасывании в ЖКТ и превосходят в токсичности. Чаще применяются местно, в виде мази, при инфекционных поражениях кожи (3% мазь) и глаз (1% мазь), что позволило минимизировать побочные эффекты препаратов.