Классификация антигипертензивных средств.

I. Антиадренергические средства:

1) центрального действия: клонидин, метилдофа, моксонидин

2) периферического действия:

- симпатолитики: резерпин

- α-адреноблокаторы: празозин, доксазозин

- β-адреноблокаторы: пропранолол, атенолол, метопролол, карведилол, бисопролол

II. Препараты вазодилататоров:

- миотропного типа действия: нитропруссид натрия

- блокаторы медленных кальциевых каналов:

1) производные дигидропиридина: нифедипин, амлодипин

2) производные фенилалкиламина: верапамил

3) производные бензотиазепина: дилтиазем

- активаторы калиевых каналов: миноксидил

- ингибиторы АПФ: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл

- блокаторы ангиотензиновых рецепторов: лозартан

- ингибиторы вазопептидаз: омапатрилат

III. Препараты диуретиков: гидрохлортиазид, индапамид

Клонидин (клофелин, гемитон) - выпускается в таблетках по 0,000075 или 0,00015; в ампулах, содержащих 0,01% раствор в количестве 1 мл.; в 0,25% и 0,5% глазных кап-лях.

Назначается препарат местно, перорально, парентерально вводится п/к, в/м, в/в до 4 - х раз в сутки. Биодоступность перорального пути введения препарата ссотавляет почти 100%. Связь с белками плаз очень низкая, не более 20%. Все это формирует быстрый и мощный эффект препарата при любом пути введения. Препарат хорошо проникает через ГЭБ. Примерно половина назначенной дозы клонидина экскретируется в неизмененном виде почками с мочой. T ½ составляет в среднем около 12 часов, колебаясь от 6 до 24 часов.

В организме больного препарат стимулирует α₂ - адренорецепторы нейронов сосудодвигательного центра, периферических сосудов, сердца, что и понижает симпатические влияния на них.

О.Э. 1) расширяет периферические сосуды, уменьшая тем самым ОПСС.

2) понижает сердечный выброс, уменьшая тем самым МОК.

3) сильный антигипертензивный.

4) седативный.

5) понижается внутриглазное давление.

П.П. Таблетки: 1) сублингвально при гипертоническом кризе.

2) перорально для хронического комбинированного лечения больного гипертонической болезнью сердца самой тяжелой формы течения.

Раствор для инъекций: 3) купирование гипертонического криза.

Глазные капли: 4) при глаукоме.

П.Э. Синдромы «первой дозы» (резкое падение АД) и «отмены» (повышение АД до криза) - для профилактики назначают постепенно по нарастающей, отменяют постепенно по убывающей; сонливость, вялость, понижение половой функции; сухость во рту; нарушения ритма сердечной деятельности - тахи - или брадикардии; отеки, толерантность; при в/в введении возможно транзиторное повышение АД.

Метилдофа (допегит) - выпускается в таблетках по 0,25; в ампулах, содержащих 5% раствор в количестве 1 мл.

Действует и применяется подобно клонидину, отличия: 1) является пролекарством, поэтому эффект развивается очень медленно, при в/в введении через 6 - 8 часов; 2) применяется только для хронического комбинированного лечения больного гипертонической болезнью сердца самой тяжелой формы течения; 3) действует более длительно, около 24 часов, назначается 1 - 2 раза в сутки; 4) всасывается в ЖКТ путем активного транспорта с участием белка-переносчика; 5) до 70% принятой дозы экскретируется почками с мочой в виде сульфатных конъюгатов, остальное - в неизмененном виде; 6) П.Э.+ гепатотсичность, гемолитическая анемия и реакции угнетения кроветворения.

Моксонидин (цинт) - выпускается в таблетках по 0,0002 и 0,0004.

Перорально препарат назначается обычно 1 раз в сутки, в самых тяжелых случаях течения болезни до 3 - х рах в сутки. Биодоступность перорального пути введения препарата составляет около 90%. Практически не связывается с белками плазмы. Хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС. Экскретируется препарат почками с мочой, причем около 70% назначенной дозы - в неизмененном виде. T ½ составляет 2 - 3 часа.

В организме стимулирует имидазолиновые I₁ - рецепторы (агонист), в значительно меньшей степени также стимулирует α₂ - адренорецепторы. В результате понижаются симпатоадоеналовые влияния, т.к. имидазолиновые рецепторы отвечают за тонический и рефлекторный контроль симпатической нервной системы. Препарат также нормализует обмен веществ в организме, в частности нарушенный обмен инсулина. Это ведет к понижению веса, поэтому препарат предпочтителен тучным больным.

О.Э. 1) расширяет периферические сосуды, уменьшая тем самым ОПСС.

2) понижает сердечный выброс, уменьшая тем самым МОК.

3) антигипертензивный.

4) уменьшение массы тела больного.

П.П. 1) Хроническое комбинированное лечение больного гипертонической болез-нью сердца, предпочтителен тучным больным.

П.Э. Головная боль, головокружение, сонливость, вялость, утомляемость; сухость во рту, отеки, возможна толерантность, чрезмерное понижение АД, ортостатические реакции.

Характеристику препаратов резерпина, празозина, доксазозина, пропранолола и метопролола смотрите самостоятельно в лекции «Средства, действующие на эфферентную иннервацию».

Атенолол действует и применяется подобно метопрололу (такой же селективный препарат β₁-адреноблокаторов). Отличие: более длительно действующее средство, назначается 1 раз в сутки.

Бисопролол кардиоселективный β₁ - адреноблокатор. Действует и применяется подобно атенололу.

Карведилол является неселективным β - адреноблокатором, обладает также α₁ - адреноблокирующей активностью. Хорошо всасывается в ЖКТ, но из-за пресистемной элиминации биодоступность перорального пути введения состовляет около 25 - 35%. Метаболизируется в печени с участием изофермента IID6 цитохрома Р459 путем окисления, а далее подвергается конъюгации с остатками глюкуроновой кислоты. T ½ большей части введенной дозы составляет 2 часа, оставшегося количества - 7 - 10 часов, назначается препарат 2 раза в сутки. Показан к применению, в основном, при гипертонической болезни сердца с целью хронического лечения. Обладает также сопутствующим антиоксидантным действием.

Нитропруссид натрия - выпускается в ампулах, содержащих твердую субстанцию в количестве 0,025 или 0,05.

После растворения назначается в/в капельно. Следует помнить, что препарат разрушается в сильных щелочных растворах и на свету. Лекарство начинает действовать через 30 секунд, максимальный эффект наблюдается через 2 минуты, после прекращения инфузии действие исчезает в течении 3 минут. Препарат хорошо проникает через ГЭБ, плаценту, попадает в молоко матери. Метаболизм препарата начинается в гладкомышечных клетках сосудов, где он превращается в NO - аналог эндотелиального релаксирующего фактора сосудов. После этого ферменты эритроцитов превращают его в цианид, а затем тиосульфатсульфидтрансферазы печени цианид переводят в тиоцианат, который элиминируется исключительно почками. T ½ тиоцианата составляет 3 суток.

Механизм действия связан с превращением нитропруссида натрия в NO - аналог эндотелиального релаксирующего фактора сосудов. Это приводит к активации гуанилатциклазы и увеличению внутриклеточной концентрации цГМФ, что, в свою очередь, уменьшает внутриклеточную концентрацию ионов Са²⁺ и вызывает релаксацию сосудов. Препарат, в отличии от нитроглицерина, в равной степени вызывает релаксацию как артерий так и вен. Связано это с тем, что метаболизм этих препаратов в NO происходит разными ферментами. С этим же связано и то, что к нитроглицерину часто возникает толерантность, а вот к нитропруссиду натрия - никогда.

О.Э. 1) расширяет артерии, уменьшая тем самым ОПСС.

2) расширяет вены, способствует депонированию в них крови, понижает венозный возврат, это понижает сердечный выброс, уменьшая тем самым МОК.

3) понижение АД формирует мощный антигипертензивный эффект.

4) уменьшение нагрузки на миокард.

П.П. 1) Купирование самых выраженных гипертонических кризов.

2) Комплексная терапия больного с целью понижения АД при расслаивании аорты + обязательно препараты β-адреноблокаторов.

3) Для проведение управляемой гипонии при полостных операциях с целью уменьшения кровопотери.

4) Комплексная терапия больного инфарктом миокарда.

5) Комплексная терапия больного отеком легкого.

6) Комплексная терапия больного острой сердечной недостаточностью.

П.Э. Чрезмерное понижение АД, ортостатические реакции; накопление цианида приводит к лактоацидозу, для профилактики + тиосульфат натрия; накопления тиоцианата вызывает понижение аппетита, тошноту, усталость, дезориентацию и психоз, явления гипотиреоза; возможно усиление гипоксемии у больных ХОЗЛ. При резкой отмене препарата - рикошетная артериальная гипертония.

Нифедипин (фенигидин, коринфар, адалат) - выпускается в таблетках по 0,01 и 0,02.

Назначается перорально 3 раза в день, иногда - сублингвально, по мере надобности. Биодоступность перорального пути введения препарата составляет около 50% из - за выраженной пресистемной элиминации в печени с участием изоферментов подсемейства IIА цитохрома Р450. Связывается с белками плазмы приблизительно на 96%. Экскретируется препарат с желчью. T ½ составляет около 2 часов.

Начинает действовать препарат в течении часа. Механизм действия препарата связан с блокадой медленных Са²⁺ - каналов только L - типа. Являясь производным дигидропиридина, нифедипин в большей степени тропен к кальмодулину сосудистой стенки, почему его действие основано на сосудистых влияниях. Влияние на тропонин кардиомиоцитов возможно лишь при превышении терапевтической концентрации более чем в 40 раз.

О.Э. 1) расширяет артерии, уменьшая тем самым ОПСС.

2) при длительном применении препарат может незначительно ослабить ССС, уменьшая тем самым МОК.

3) средней силы антигипертензивный эффект.

4) антиангинальный.

П.П. 1) Хроническое комбинированное лечение больного гипертонической болезнью сердца средней степени тяжести.

2) Очень редко - сублингвально для купирования легкого гипертонического криза.

3) Хроническое комбинированное лечение больного ишемической болезнью сердца: вазоспастической стенокардией.

4) Хроническое комбинированное лечение больного со спазмами периферических сосудов.

П.Э. Понижение АД, тахикардия, некоторое падение ССС, отеки, гиперемия лица, гипергидроз, кашель, одышка, возможн отек легких, мышечная слабость, сонливость, головная боль, головокружение, бессонница, запоры, кровоточивость, возможно развитие толерантности, легкие проявления гепатотоксичности, синдром отмены, синдром обкрадывания при ишемии миокарда и повышение потребности миокарда в кислороде вследствии тахикардии.

Амлодипин (норваск) - выпускается в таблетках по 0,005.

Являясь производным дигидропиридина, амлодипин действует и применяется подобно нифедипину, отличия: 1) действует медленнее, но длительнее (T ½ составляет 35 - 50 часов), назначается 1 раз в день; лучше переносится, в частности, реже или почти не вызывает нарушения ритма сердечной деятельности; 3) до 10% введенной дозы экскретируется с мочой.

Верапамил (изоптин, финоптин) - выпускается в таблетках, драже, капсулах по 0,04, 0,08 и 0,12; в таблетках пролонгированного действия по 0,12, 0,2 и 0,24; в ампулах, содержащих 0,25% раствор в количестве 2 мл.

Назначается перорально 3 раза в день, пролонгированные форомы - 1 раз в день. Парентерально вводится в/в. Биодоступность перорального пути введения препарата составляет около 30% из - за выраженной пресистемной элиминации в печени с участием изоферментов IIА4 и IIС9 цитохрома Р450. Связывается с белками плазмы приблизительно на 90%. Экскретируется препарат с желчью. T ½ непролонгированной формы составляет около 5 часов.

Начинает действовать препарат в течении часа. Механизм действия препарата связан с блокадой медленных Са²⁺ - каналов всех типов. Являясь производным фенилалкиламина, верапамил в большей степени тропен к тропонину кардиомиоцитов, почему его действие основано преимущественно на кардиотропных влияниях. Влияние на сосуды значительно уступает таковым производным дигидропиридина.

О.Э. 1) вызывает урежение ЧСС, уменьшение ССС, уменьшая тем самым МОК.

2) при длительном применении препарат может вызывать невыраженное расширение артерий, уменьшая тем самым ОПСС.

3) средней силы антигипертензивный эффект.

4) антиангинальный.

5) антиаритмический.

П.П. 1) Хроническое комбинированное лечение больного гипертонической болезнью сердца средней степени тяжести.

2) Очень редко - сублингвально для купирования легкого гипертонического криза.

3) В/в - для купирования гипертонического криза.

3) Хроническое комбинированное лечение больного ишемической болезнью сердца.

4) Хроническое комбинированное лечение больного с председными тахиаритмиями.

5) В/в - для купирования председной пароксизмальной тахиаритмии.

П.Э. Брадикардия, падение ССС, понижение АД, иногда возможны отеки, мышечная слабость, сонливость, головная боль, головокружение, бессонница, запоры, кровоточивость, возможно развитие толерантности.

Дилтиазем по своему действию и применению занимает промежуточное положение, одинакова связываясь и с тропонином, ис кальмодулином.

Миноксидил - выпускается в таблетках по 0,005.

Назначается перорально 1 раз в день, в тяжелых случаях - чаще. Хорошо всасывается при пероральном пути введения. Эффект развивается медленно, т. к. препарат превращается в активный метаболит - миноксидила сульфат под влиянием печеночной сульфотрансферазы, длится около 24 часов. Всосавшийся препарат примерно на 20% элиминирует с мочой в неизмененном виде, основной же путь элиминации - печеночный метаболизм. T ½ составляет 3 - 4 часа, но действует препарат дольше из-за депонирования в сосудистой стенке.

Механизм действия связан с тем, что миноксидила сульфат открывает АТФ - зависимые калиевые каналы. Это приводит к усилению выброса К⁺ из клеток, возникает гиперполяризация клеточных мемебран, что и ведет к релаксации гладких мышц. Преимущественно релаксируют артериолы, тонус вен не меняется.

О.Э. 1) вызывает расширение артерий, уменьшая тем самым ОПСС, формируя тем самым антигипертензивный эффект.

П.П. 1) Хроническое комбинированное лечение больного гипертонической болезнью сердца самой выраженной степени тяжести, рефрактерной к другим лекарствам.

П.Э. Отеки, понижение АД, тахикардия, боль в сердце, явления сердечной слабости из - за увеличения сердечного выброса, фибрилляции, перикардиальный выпот, возможен гипертрихоз.

Эналаприл (энап, энам, ренитек, эднит) - выпускается в таблетках по 0,005, 0,01 и 0,02.

Назначается перорально 1 - 2 раза в день. Биодоступность перорального пути введения препарата составляет около 65%. Эффект развивается медленно, т. к. препарат превращается в активный метаболит - эналаприлат, длится около 18 часов. В крови на 50 - 60% связывается с белками плазмы. Метаболизируется препарат в печени эстеразами. Экскретируется с мочой через почки. T ½ составляет около 11 часов.

В организме больного подавляет активность кининазы II, известной также как АПФ - ангиотензин-превращающий фермент. Это ведет к понижению выработки ангиотензина II и понижает активность ренин - ангиотензин - альдостероновой системы. Препарат также частично подавляет активность симпатоадреналовой системы. Это и формирует различные эффекты препарата.

О.Э. 1) вызывает расширение артерий, уменьшая тем самым ОПСС.

2) повышает диурез, уменьшая тем самым ОЦК.

3) незначительно понижает МОК.

4) антигипертензивный эффект.

5) благодаря вышеописанному, препарат уменьшает нагрузку на миокард.

6) при длительном систематическом применении - уменьшает размеры декомпенсированного миокарда, подавляя выработку фибробластов в кардиомиоцитах

П.П. 1) Хроническое комбинированное лечение больного гипертонической болезнью сердца любой степени тяжести.

2) Комбинированное лечение больного с хронической сердечной недостаточностью.

П.Э. Кининаза II катализирует не только образование ангиотензина II, но и распад брадикинина. И накопление последнего провоцирует сухой кашель, аллергии вплоть до анафилактоидных реакций. Кроме того возможно понижение АД, гиперК⁺емия (нарастающая брадикардия), изменение вкуса. Возможны явления нефротоксичности в виде протеинурии, угнетение кроветворения в виде нейтропении, тератогенный эффект, но подобные осложнения возникают редко.

Каптоприл действует и применяется подобно эналаприлу. Отличия: 1) более биодоступен при всасывании из ЖКТ - 75%, пища биодоступность понижает, лучше назначать за час до еды; 2) действует короче, т. к. T ½ составляет 2 часа, назначается 3 раза в сутки; 3) не требует превращения в активный метаболит, действует быстрее; 4) можно использовать сублингвально для купирования незначительных гипертонических кризов; 5) более токсичен, именно при его приеме описаны нефротоксичности в виде протеинурии, угнетение кроветворения в виде нейтропении, тератогенный эффект.

Лизиноприл действует и применяется подобно эналаприлу. Отличия: 1) менее биодоступен при всасывании из ЖКТ - 30%; 2) не требует превращения в активный метаболит.

Периндоприл действует и применяется подобно эналаприлу. Отличия: 1) более биодоступен при всасывании из ЖКТ - 75%, пища биодоступность понижает, лучше назначать за час до еды.

Кининаза II катализирует не только образование ангиотензина II, но и распад брадикинина. И накопление последнего провоцирует одно из самых мучительных осложнений применени ингибиторов АПФ - развитие сухого, изнурительного кашля, ведущего к формированию серьезной бронхолегочной патологии. Кроме того, накопление брадикинина, приводит к возникновению опасных для жизни аллергических анафилактоидных реакций. Чтобы этого избежать, была синтезирована группа блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Действуют и применяются они подобно, например эналаприлу, но не вызывают побочного действия, связанного с накоплением брадикинина.

Омапатрилат практически полностью всасывается из ЖКТ, но биодоступность этого пути невысока, около 22-33% из - за выраженной пресистемной элиминации. В крови препарат на 77% связывается с белками плазмы. Метаболизируется омапатрилат в печени реакциями S - сульфатирования, амидного гидролиза и реакцией конъюгации с глюкуроновой кислотой. T ½ составляет 14-19 часов.

В организме больного препарат ингибирует нейтральную эндопептидазу и ангиотензин-превращающий фермент. Благодаря этому активируются влияния сосудорасширяющих пептидов: предсердного натрийуретического, брадикинина, адреномедулина. Параллельно понижается образование ангиотензина II. Применяется препарат для хронического комбинированное лечения больного гипертонической болезнью сердца, а также для комбинированное лечение больного с хронической сердечной недостаточностью. Из побочных эффектов: головная боль, головокружение, понижение АД, иногда наблюдаются сухой кашель, ангионевротический отек Квинке.

Препараты диуретиков смотри самостоятельно в соответствующей лекции. В основном их антигипертензивное действие основано на понижении ОЦК, частично также уменьшается ОПСС из - за вымывания натрия из сосудистой стенки и истощения механизма формирования вазоконстрикторных влияний. В основном применяются для хронического комбинированное лечения больного гипертонической болезнью сердца любой степени тяжести. Парентерально фуросемид может использоваться для купирования гипертонического криза.