Лекция.

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА.

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА.

В рамках этой лекции будут рассмотрены следующие группы противопаразитарных средств: противоглистные и противопротозойные.

Классификация противопаразитарных средств.

1. Противоглистные

• при кишечных нематодозах: мебендазол, альбендазол, пирантел, пиперазин, бефений, левамизол и др.

• при кишечных цестодозах: празиквантель, фенасал и др.

• применяемые при внекишечных инвазиях: мебендазол, празиквантель и др.

2. Противопротозойные

• при малярии: хлорохин, примахин, пириметамин, хинин

• при амебиазе: метронидазол, тинидазол, эметин, хиниофон, хлорохин

• при трихомонадозе: метронидазол, тинидазол

• при лямблиозе: метронидазол, тинидазол, фуразолидон, аминохинол

• при токсоплазмозе: спирамицин, пириметамин, сульфаниламиды

• при балантидиазе: тетрациклин

• при лейшманиозе: солюсурьмин

• при трипаносомозах: меларсопрол, примахин.

Противоглистные средства.

Гельминтозами в современном мире страдают более 2 млрд. человек. Особенно широко распространены они в тропических странах, а их глобализации способствуют туризм, миграция населения, войны и др. т. п. события.

Гельминты - многоклеточные организмы. Для человека патогенны представители типа круглых червей (нематод), а также 2 - х классов, относящихся к типу плоских червей: сосальщиков (трематод) и ленточных червей (цестод). У большинства подобных паразитов часть жизненного цикла проходит в организмах промежуточных хозяев, т.к. в организме человека они размножаться не могут. Поэтому тяжесть гельминтозов зависит от числа попавших в организм человека паразитов, а противоглистные средства, вызывающие гибель взрослых червей, в отсутствии повторной инвазии приводят к полному излечению. Противоглистные средства могут оказывать местное и резорбтивное воздействия. В первом случае достигается изгнание гельминтов из ЖКТ, и, во втором, достигается гибель паразитов, локализованных в органах и тканях больного человека. Большинство гельминтов - долгоживущие организмы со сложным жизненным циклом, поэтому лекарственная устойчивость подобных паразитов пока еще не стала существенным фактором, ограничивающим эффективность этой разновидности химиотерапии.

Мебендазол (вермокс) - выпускается в таблетках по 0,1.

Является производным бензимидазола. Назначается препарат по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. При пероральном применении препарат плохо всасывается. Учитывая, что мебендазол быстро разрушается при первом прохождении через печень, эти особенности фармакокинетики обеспечивают низкую биодоступность лекарства при таком пути введения, около 22%. В крови мебендазол на 95% связывается с белками плазмы. Метаболизирутеся препарат в печени до неактивных метаболитов, экскретируется в основном с желчью через кишечник. Т ½ составляет около полутора часов.

Механизм действия мебендазола связан с подавлением активности митохондриальной фумарат-редуктазы чувствительных микроорганизмов, что замедляет транспорт глюкозы и окислительное фосфорилирование соответствующих гельминтов. Кроме того, препарат может подавлять процесс сборки микротрубочек гельминтов путем связывания мебендазола с β - тубулином. С β - тубулином нематод производные бензимидазола взаимодействуют в более низких концентрациях нежели с β - тубулином млекопитающих, именно этим и объясняется избирательность действия подобных лекарств.

Степень устойчивости нематод к препарата этой группы коррелирует с экспрессией генов различных изотипов β-тубулина, что и понижает средство гельминтов к производным бензимидазола. Это обусловлено точечной мутацией, в результате которой Фен²⁰⁰ β - тубулина замешается тирозином. А поскольку у человека в этом же положении гена β - тубулина также находится тирозин, новые производные бензимидазола, токсичные для устойчивого β - тубулина гельминтов, вероятно, становятся токсичными и для человека.

С.Д. ШСД: аскарида, острица, кишечная кривоголовка, власоглав, кишечная угрица, трихинелла, эхинококк и т.д.

П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихоцефалез, стронгилоидоз, трихинеллез, иногда - при эхинококкозе и т.д.

П.Э. Боль в животе, диарея; при передозировке - угнетение кроветворения, гепатотоксичность; тератогенное действие; индивидуальная непереносимость.

Тиабендазол действует и применяется подобно мебендазолу. Отличия: 1) препарат более быстро и полно всасывается из ЖКТ, экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов; 2) неэффективен в отношении трихинелл; 3) более токсичное средство, П.Э. + галлюцинации, судороги; синдром Стивена-Джонсона; индивидуальная неперено-симость чаще всего протекает в виде анафилактоидных реакций.

Альбендазол действует и применяется подобно мебендазолу. Отличия: 1) препарат связывается с белками плазмы на 70%; 2) Т ½ составляет от 4 до 15 часов: 3) хорошо проникает в ткани, в т.ч. в гидратные кисты, следовательно более эффективен при эхинококкозе; 4) экскретируется с мочой; 5) имеет более ШСД: + цистицерки, клонорхии, Encephalitozoon intestinali et lieneusi (возбудители микроспоридиозов у больных СПИДом), анкилостомы собак и кошек, вызывающие у человека синдром larva migrans; 6) лучше переносится.

Левамизол (декарис) - выпускается в таблетках по 0,05 и 0,15.

Назначается препарат перорально, по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Быстро всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени, экскретирует в основном через почки с мочой. T ½ составляет около 16 часов.

Механизм действия связан с угнетением активности сукцинатдегидрогеназы паразитов, что вызывает нарушение их энергетического обмена. Кроме того, препарат вызывает деполяризацию клеточных мембран мышечных клеток паразитов, что понижает возбудимость клеток и ведет к расслаблению мышц и вялому параличу. Все это способствует гибели паразитов и их экскреции из кишечника.

У человека препарат может вызывать иммуномодулирующее действие, т.е. подавлять иммунитет при его гиперактивации и, наоборот, стимулировать при иммунодепрессии. Касается это преимущест-венно Т - звена иммунной системы.

О.Э. 1) Противогельминтный, С.Д.: аскарида, острица, кишечная кривоголовка, трихостронги-лоид, американский некатор, власоглав, токсоплазма и т.д.

2) Иммуномодулирующий.

П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихостронгилоидоз, некатороз, трихоцефалез, токсоплазмоз.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея; стоматит; головная боль, головокружение, возбуждение ЦНС до галлюцинаций и судорог; угнетение кроветворения; нефротоксичность; аллергии.

Бефений (нафтамон, нафтамон К, алькопар) - выпускается в таблетках по 0,5.

Практически не всассывается из ЖКТ, действует в просвете кишечника. Причем оболочка нафтамона К распадается преимущественно в тонком кишечнике, обеспечивая там местное воздействие. А просто нафтамон осуществляет свое преимущественное влияние в просвете толстого кишечника.

Механизм действия препарата заключается в его способности вызывать стойкое сокращение мышц паразитов, а это в дальнейшем способствует их экскреции из кишечника во время его перистальтики.

С.Д. Аскарида, острица, кишечная кривоголовка, трихостронгилоид, власоглав.

П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихостронгилоидоз, трихоцефалез.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея; иногда - гепатотоксичность; аллергии.

Пирантел (комбантрин) - выпускается в таблетках по 0,25.

Назначается препарат по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Препарат плохо абсорбируется из ЖКТ, следовательно, особо эффективен при кишечных нематодозах. Большая часть пирантела экскретируется с калом, почти 50% в неизмененном виде, около 15% примененной дозы выводится из организма больного с мочой.

Пирантел относится к деполяризующим миорелаксантам. Он открывает катионные каналы и тем самым вызывает стойкое возбуждение Н - холинорецепторов. В результате этого у гельминтов возникает спастический паралич, этому же способствует и способность препарата подавлять активность ацетилхолинэстеразы. Именно поэтому пирантел не следует сочетать, например, с пиперазином, который, наоборот, оказывает противоположный эффект влияния на мышцы гельминтов, а также с другими препаратами такого же типа действия. В результате вышеописанного гельминты изгоняются из ЖКТ за счет его перистальтики. Беременным и детям до 2 - х лет применять пирантел не рекомендуется.

С.Д. Аскарида, острица, кишечная кривоголовка, трихостронгилоид, американский некатор и т.д.

П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихостронгилоидоз, некатороз и т.д.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея; головная боль, головокружение; кожные высыпания; лихорадка.

Пиперазина адипинат - выпускается в таблетках по 0,2 и 0,5.

Назначается препарат перорально, по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Пиперазин быстро и полностью всасывается в ЖКТ, экскретируется с мочой, до 20% назначенной дозы экскретируется в неизмененном виде.

Под действием пиперазина у чувствительных аскарид наступает вялый паралич и они изгоняются из ЖКТ за счет его перистальтики. Препарат действует как агонист ГАМК: он повышает хлорную проницаемость мембран мышечных клеток аскарид, в результате чего возникает гиперполяризация мембран, что понижает возбудимость клеток, ведет к расслаблению мышц и вялому параличу. Поэтому, в отличии от пирантела, пиперазин относительно безопасен при применении у беременных и детей.

С.Д. Аскарида, острица.

П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии).

П.Э. Тошнота, рвота, диарея; головная боль, головокружение; при выраженной передозировке - судороги, угнетение дыхания; аллергии.

Большинство П.Э. вышеперечисленных препаратов связано с задержкой убитых гельминтов в организме больного, их распадом и последующим всасыванием как образовавшихся токсичных продуктов распада, так и содержащимися в погибщих гельминтах лекарств. Поэтому, особенно при кишечной локализации паразитов, все вышеперечисленное можно минимизировать, ускорив выведение гельминтов слабительными средствами, и прежде всего, препаратами солевых слабительных: натрия или магния сульфатами, действующими на все отделы кишечника. Это, во - первых, уменьшит концентрацию абсорбирующихся лекарств, содержащихся в гельминтах. И, во - вторых, предотвратит переваривание гельминтов, всасывание продуктов их распада и связанную с этим интоксикацию. В случае внекишечных гельминтозов приходится применять системную дезинтоксикационную терапию, вплоть до гемодиализа, гемосорбции и других методик экстракорпоральной детоксикации.

Празиквантель (бильтрицид, азинокс) - выпускается в таблетках по 0,6.

Назначается препарат перорально, по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Всасывается при таком пути введения препарат быстро и почти полностью (на 80%), но биодоступность лекарства при этом невелика, т.к. значительная часть принятой дозы биотрансфор-мируется в печени уже при первом прохождении лекарства через нее с образованием неактивных или малоактивных гидроксилированных или конъюгированных метаболитов. В крови празиквантель на 80% связывается с белками плазмы. Почти 70% принятой дозы экскретируется с мочой в виде метаболитов в течении 24 часов, остальное выводится с желчью через кишечник. T ½ составляет около 1,5 часов для препарата и 4 - 6 часов для его метаболитов..

Уже в минимальных дозах празиквантель усиливает мышечный тонус чувствительных к нему гельминтов, вызывая у них длительное сокращение мышц и явление спастического паралича. В более высоких дозах препарат вызывает разрушение тегумента гельминтов, при этом обнажаются их антигены и запускается иммунный ответ больного человека.

С.Д. Бычий цепень, свиной цепень и цистицерки, карликовый цепень, широкий лентец, кошачья двуустка, китайский и легочный сосальщики, шистосомы, метагонимы, парагонимы, кишечная угрица.

П.П. Описторхоз, шистосомоз, клонархоз, мета - и парагонизм, тениоз и иногда при цистециркозе, тениаринхоз, гименолепидоз, дифиллоботриоз, стронгилоидоз.

П.Э. Тошнота, рвота; головная боль, головокружение, разбитость; аллергии; мышечная и суставная боли; возбуждение ЦНС до судорог; тератогенный.

Фенасал (никлосамид) действует и применяется подобно празиквантелю. Отличия: 1) имеет более узкий спектр действия, применяется только при тениозе, тениаринхозе, дифиллоботриозе, гименолепидозе; 2) более дешевое средство; 3) менее активное и более токсичное средство.