Лекция. Противоатеросклеротические, противоподагрические, средства при ожирении. Противоатеросклеротические средства.

Применяются для лечения больного атеросклерозом. Атеросклероз - это нарушение липидного обмена, проявляющееся накоплением в организме больного атерогенных фракций фосфолипидов и отложением их в органах и тканях, прежде всего в эндотелии сосудистой стенки. Это приводит к нарушению кровообращения, что и формирует тяжесть течения атеросклероза.

Лечение больных атеросклерозом всегда комплексное и включает в себя следующие составляющие: 1) гипохолестеринемическую диету; 2) рациональную физическую нагрузку, ликвидирующую гиподинамию; 3) при неэффективности вышеописанного - применение фармакотерапевтических средств.

Классификация противоатеросклеротических средств.

I. Гиполипидемические средства.

А. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП).

● ингибиторы биосинтеза холестерина (статины): ловастатин, симвастатин, аторвастатин

● средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот): эзетимиб, холестирамин.

Б. Средства, понижающие в крови преимущественно триглицериды (ЛПОНП).

● ингибиторы биосинтеза холестерина (фибраты): гемфиброзил, фенофибрат

В. Средства, понижающие в крови содержание холестерина (ЛПНП) и триглицери-дов (ЛПОНП): никотиновая кислота.

II. Эндотелиотропные средства (ангиопротекторы): пармидин и др.

Ловастатин (мевакор) - выпускается в таблетках по 0,1; 0,2; 0,4.

Всасывается при пероральном применении в тонком кишечнике около 30% принятой дозы, может увеличиваться при приеме пищи. Биодоступность данного пути введения составляет около 30%, но из-за выраженной пресистемной элиминации в кровь поступает не более 5 - 20% активного вещества. С белками плазмы связывается более чем на 95%. Является пролекарством, в печени метаболизируется в активный метаболит путем гидролиза. Экскретируется в основном с желчью. T ½ составляет в среднем около 1 - 4 часа. Но учитывая, что биосинтез холестерина в печени происходит в ночные часы, препарат, как правило, назначают 1 раз в день, во время ужина.

В организме больного препарат подавляет биосинтез холестерина в печени, блокируя активность фермента гидроксиметилглутарил - КоА - редуктазы. Ловастатин, как и другие препараты этой группы, в своем составе имеют мевалоновую кислоту и блокируют активность фермента по механизме ингибирования конечным продуктом. Уменьшение биосинтеза холестерина в печени приводит к повышению экспрессии гена рецептора ЛПНП, что увеличивает количество этих рецепторов и уменьшает их расщепление. Вследствии этого ускоряется удаление холестерина из плазмы крови. Опосредованно это может вести и к понижению в крови ЛПОНП, важным компонентом которого является холестерин.

О.Э. 1) Гипохолестеринемический.

2) Гипотриглицеридемический (используются значительно реже).

3) Противовоспалительный, невысокий эндотелиопротективный.

4) Понижает вязкость крови, агрегацию тромбоцитов; повышает стабильность атеросклеротической бляшки, предупреждая ее растрескивание - антитромботический.

5) Невысокий антиоксидантный.

П.П. 1) Профилактика развития атеросклероза у больных с гиперхолестеринемией.

2) Комплексное, комбинированное, хроническое лечение больных атеросклерозом на фоне гиперхолестеринемии.

П.Э. Тошнота, рвота, головная боль, гепатоксичность, мышечная слабость, миалгии, миопатии до рабдомиолиза скелетных мышц. Противопоказан препарат беременным и кормящим.

Симвастатин действует и применяется подобно ловастатину, отличия: 1) более биодоступен при всасывании из ЖКТ, до 85%, но из - за но из - за выраженной пресистемной элиминации в кровь поступает не более 5 - 20% активного вещества; 2) с белками плазмы связывается около 94% усвоенной дозы; 3) T ½ составляет 2 - 3 часа.

Аторвастатин действует и применяется подобно ловастатину, отличия: 1) является активным веществом, не требует превращения из пролекарства; 2) биодоступность при всасывании из ЖКТ составляет до 34%, но из - за выраженной пресистемной элиминации в кровь поступает не более 5 - 20% активного вещества; 3) с белками плазмы связывается пракктически полностью; 4) T ½ составляет около 20 часов; 5) обладает более выраженным антиоксидантным действием, стабилизируя или повышая активность арилэстеразы.

Холестирамин (квестран) - выпускается в порошке, в упаковке по 500,0.

Назначается перорально, во время каждого приема пищи. Препарат не всасывается из ЖКТ, действует в просвете кишечника. Являясь анионнообменной смолой с высоким положительным зарядом, препарат в кишечнике вступает в связь с отрицательно заряженными желчными кислотами, сорбирует их, тем самым препятствуя их дальнейшей энтеро - гепатический циркуляции. Далее они выводятся с калом, в т.ч. и содержащийся в них холестерин. Это ведет к уменьшение количества холестерина в печени, что приводит к повышению экспрессии гена рецептора ЛПНП, увеличению количество этих рецепторов и уменьшению их расщепление. Все это может усиливать подобное воздействие препаратов группы статинов. В ответ на уменьшение содержания желчных кислот, по принципу положительной обратной связи, начинается их повышенный синтез в печени, что ведет к увеличению содержания атерогенных фракций фосфолипидов, в частности, и триглицеридов, почему препарат не показан при триглицеридемии.

О.Э. 1) Гипохолестеринемический.

П.П. 1) Профилактика развития атеросклероза у больных с гиперхолестеринемией.

2) Комплексное, комбинированное, хроническое лечение больных атеросклерозом на фоне гиперхолестеринемии.

3) Кожный зуд при закупорке желчных путей.

4) При первичном билиарном циррозе печени.

П.Э. Диспепсии, тошнота, метеоризм, запор или диарея, снижение всасывания компонентов пищи, жирорастворимых витаминов, совместно назначенных лекарств. Для профилактики - назначать раздельно, до приема холестирамина.

Эзетимиб действует и применяется подобно холестирамину, отличия: 1) фармакокинетическое: действие наступает после всасывания в ЖКТ, пища не влияет на абсорбцию, в крови более чем на 90% связывается с белками плазмы, экскретируется с желчью (78%), остальное - с мочой, T ½ составляет около 4 - 12 часов; 2) фармакодинамическое: выделяясь в кишечнике, препарат блокирует белок Неймана - Пика 1 типа, благодаря чему избирательно подавляет энтеро - гепатическую циркуляцию холестерина, но не желчных кислот; 3) фармакодинамическое: П.Э. Тошнота, рвота, диарея, головная боль. Иногда - гепатоксичность, холецистит и камни в желчном пузыре, панкреатит, мышечная слабость, миалгии, миопатии до рабдомиолиза скелетных мышц, артралгии, угнетение кроветворения.

Фенофибрат - выпускается в капсулах по 0,1.

Всасывается при пероральном применении около 90% принятой дозы, после или во время приема пищи, натощак биодоступность понижается. С белками плазмы связывается более чем на 95%. При распределении в большей степени накапливается в печени, почках, кишечнике. Метаболизируется в печени. Экскретируется в основном с мочой, меньше с желчью. T ½ составляет в среднем около 20 часов. Несмотря на это, препарат назначается 3 раза в день.

Механизм действия препарата связан с его способностью стимулировать PPARα - рецепторы (рецепторы, активируемые индукторами пероксисом), активировать липопротеидлипазу и уменьшать синтез апопротеина СIII, повышать синтез апопротеинов АI и АII, повышать уровень ЛПВП.

О.Э. 1) Гипотриглицеридемический.

2) Понижает вязкость крови, понижаются тромбогенные свойства крови.

3) В крови понижается уровеньуратов и глюкозы.

П.П. 1) Комплексное, комбинированное, хроническое лечение больных атеросклерозом на фоне гипертриглицеридемии.

П.Э. Тошнота, рвота, аллергии, миалгии, мышечная слабость, миопатии, отеки и повышение АД, повышение массы тела, гепатоксичность, камни в желчном пузыре, возможность канцерогенеза, алопеция, угнетение кроветворения, импотенция.

Гемфиброзил действует и применяется подобно фенофибрату, отличия: 1) более короткий T ½, около 1,1 часа, но назначается 1 - 2 раза в день; 2) проникает через плаценту, возможен тератогенный эффект.

Никотиновая кислота оказывает противоатеросклеротическое действие в очень высоких дозах, до 2,0 в сутки и более. Подавляет липолиз триглицеридов в жировой ткани и транспорт свободных жирных кислот в печень, подавляет синтез и этерификацию жирных кислот в печени, повышает активность липопротеидлипазы и метаболизм хиломикронов и триглицеридов, подавляет захват апопротеином ЛПВП, усиливает обратный транспорт холестерина. Это позволяет применять препарат для комплексного, комбинированного, хронического лечения больных атеросклерозом как на фоне гипертриглицеридемии так и на почве гиперхолестеринемии. Из П.Э. Расширение периферических сосудов, понижение АД, покраснение лица, приливы, дурнота, изжога, диспепсические расстройства, гепатоксичность, гипергликемия, гиперурикемия. Противопоказан препарат и беременным.

Пармидин подавляет активность кинин-калликреиновой системы, что резко улучшает функцию эндотелия, которая всегда страдает при атеросклерозе. Кроме того, препарат подавляет процессы тромбообразования. Применяется пармидин для комплексного, комбинированного, хронического лечения больных атеросклерозом. П.Э. незначительны, возможна тошнота, рвота, аллергии.