Эйкозаноиды

Эйкозаноид (греч.) — термин, применяемый ко всем С2-жирным кислотам (табл. 2-8). Многие окисленные эйкозаноиды обра- зуются в процессе биосинтеза из арахидоновой ки- слоты, самой распространенной в мембранах мле- копитающих полиненасыщенной жирной ки- слоты. Окисленные эйкозапоиды разделяют на две группы. Первая группа включает простагландины (или простаноиды) и тромбоксаны. Ко второй от- носятся гидрокси- и гидроперокси-жирные кисло- ты, а также лейкотриены. Простагландины и тромбоксаны образуются в ходе циклооксигеназ- ной реакции арахидоновой кислоты. Вторую групп- ну называют липоксигеназными продуктами, так как синтез лейкотриенов катализируется одпой из многих родственных дезоксигеназ, называемых ли- поксигеназами. Эти два семейства веществ пред- ставляют сооой гормоноподобные молекулы; они обладают сильным, хотя и коротким действием и эффективны в очень низких концентрациях.

Простагландины образуются в организме перио- дически и только в ответ на определенные стиму- лы (рис. 2-11). Необходимым условием синтеза простагландинов является наличие жирной кислоты-предшественни- ка — арахидоновой кислоты. Молекула-предшест- венник в норме находится в этерифицированной форме по положению мембранных фосфоглице- ридов. Простагландипы выявляются через 10-20 се- кунд после стимуляции клетки. Синтез происходит в течение 1-5 минут и затем останавливается. Путь вы- свобождения и метаболизм арахидоновой кислоты показан на рис. 2-12. Физиологическими стимулято- рами высвобождения арахидоновой кислоты служат, в частности, такие гормопы, как ангиотензин 11, бра- дикинин и адреналин.

С другой стороны, любой процесс или фактор, вызывающий общее воздействие на клеточные мем- браны и приводящий к обмену фосфолипидов, можно отнести к категории патологических стиму- лов. Для примера можно привести механическое повреждение, ишемию и мембрано-активные яды, такие как пчелиный яд мелиттин. Было показано, что тромбоциты крови выделяют большое количе- ство простаглапдинов во время их физиологической агрегации - начального этапа образования тромба.

В тромбоцитах арахидонат образуется, в основ- ном, из двух фосфолипидов — фосфатидилипозито- ла и фосфатидилхолипа. Под действием тромбина или коллагена тромбоциты вырабатывают диглико- фосфатидилипозитол-специфическую фосфолипа- зу С. Эта фосфолипаза С, вероятно, активируется в результате зависимой от внешнего стимула моби- лизации Са . Как только арахидоновая кислота отщепляется от липида, циклооксигеназа ипиции- рует каскад реакций и быстро превращает арахи- доновую кислоту в простаглапдипы, которые с большой скоростью синтезируются и высвобожда- ются из клеток. Затем простагландины воздейству- ют на рецепторы, находящиеся на наружной по- верхности плазматической мембраны

Лейкотриеновый путь

Лейкотриеновый путь с участием липооксигеназ приводит к образованию небольших молекул, ко торые вовлечены в воспалительные и аллергиче ские реакции. Эти вещества синтгезируются в очень малых количествах, однако оказывают действие копцептрации 10 М; они в 10000 раз активнее чем гистамин.

Пептидолейкотриены участвуют в работе системы, где они контролируют диаме бронхиол, и в секреции слизи бокаловидпыми клетками, находящимися в дыхательных путях. Активность этих веществ, производных мембранн ых липидов, подтверждает важность изучен (1) типа липидов в мембране, (2) их локализаци ей, и (3) их участия во многих важных биологиче ских реакциях организма.

Простагландины и лейкотриены участвуют в:

• воспалительных реакциях и развитии воспалительных процессов, так как ревматоидный артрит и поражения кожи (например, псориаз);

• болевых и температурных реакциях;

• индукции свертывания крови (усиливая агрегации тромбоцитов); регуляции артериального давления, расширяя сосуды и расслабляя гладко-мышечные клетки,мелкие артерии и вены;

• регуляции сокращений матки во время родов; регуляции цикла сна и бодрствования.

Рис. 2-11. Биосинтсз простагландина и тромбоксана. Названия веществ даны в рамках. Звездочки означают, что и циклооксигеназные и пероксидазные реакции катализируются одним и тем же ферментом — простагландин-эндо- пероксидаза-синтазой.

Рис. 2-12. Пути высвобождения арахидоновой кислоты и ее метаболизм.

Некоторые основные медиаторы тучных клеток, участвующие в остром воспалении, включая про- стагландины, тромбоксан А и лейкотриены, пред- ставлены на рис. 2-13.

Рис. Биосинтез простагландинов и тромбоксана.