Глава 7. Моделирование биофизических процессов

Моделирование (в первую очередь математическое моделирование) – основной метод биофизики сложных систем. Моделирование – древнейший метод познания. Наскальная живопись, магические фигурки, ритуальные охотничьи танцы, детские игры, эксперименты на подопытных животных – все это примеры моделирования явлений окружающего мира.

Прогресс современной медицины и фармации в значительной степени определяется еще большим использованием математических методов, в том числе математического моделирования. Исследования на математических моделях функционирования организма в норме, при патологии и при лечебном воздействии, развития заболевания, лечебного процесса, действия фармацевтических препаратов, работы медицинских учреждений необходимы для выведения медицинской и фармацевтической науки и практики на уровень, соответствующий последним научно-техническим достижениям.

7.1 Моделирование биологических процессов. Моделирование физическое, аналоговое, математическое. Основные требования к моделям.

Моделирование – метод исследования, при котором действительный объект изучения (или явление) заменяется другим, подобным ему, который и называется моделью.

(Следовательно, модель – это другой объект исследования, который изучают вместо объекта, который на самом деле интересует исследователя. Модель на него похожа по тем свойствам, которые надо изучить. А заменяют объект изучения моделью, потому что модель более удобна для изучения ).

Моделирование – один из эффективнейших методов познания действительного мира, в том случае, когда объект изучения очень сложен и нельзя рассмотреть его сразу во всех деталях, учесть все его внутренние связи и взаимодействия с внешней средой.

Биологические системы отличаются исключительной сложностью, иерархичностью, динамичностью и вариабельностью. Поэтому в биологии , медицине, фармации часто пользуются моделями, не описывающими всей сложности изучаемого объекта, но отражающими лишь некоторые его свойства, наиболее существенные в данном исследовании.

Модели, применяемые в биологии, медицине и фармации, можно разделить на:

1. Физические модели – подобные изучаемому объекту по своей природе или по геометрическим формам, или по материалу, из которого они изготовлены или по выполняемой функции. Физические модели могут отличаться от изучаемого объекта размерами, скоростями протекания процессов, материалов и т. д. Классические примеры физических моделей – детские игрушки, модели в самолето- и кораблестроении, манекены, образцы для исследования физико-химических свойств материалов, анализы крови, мочи и т.д.

К физическим моделям относятся и биологические модели: подопытные животные, изолированные органы, образцы тканей, культуры клеток, искусственные биологические мембраны.

Аппарат «искусственная почка», аппарат искусственного дыхания, различные протезы - также примеры физических моделей.

2. Математические модели – система математических уравнений, формул, функций, графиков, описывающих те или иные свойства изучаемого объекта, процесса, явления. Например, математические модели генерации биопотенциалов и нервного импульса: уравнения Нернста, Гольдмана, Ходжкина-Хаксли.

3. Аналоговые модели могут отличаться от объекта изучения и по природе, и по геометрическим формам, и по материалу, но описываются теми же математическими зависимостями, что и исследуемая система.

В современной биологии, биофизике, медицине, фармации наиболее развиты математические модели.

Преимущества математических моделей:

1)точность

2) экономичность

3) позволяют не подвергать опасности жизнь пациентов и лабораторных животных

4) позволяют сокращать время исследований.

Математические модели биологических систем - это чаще всего совокупность дифференциальных уравнений, которые определяют зависимость между параметрами, характеризующими функционирование системы или взаимодействие системы с внешней средой. Важно подчеркнуть, что математические модели моделируют функционирование живого организма, органов, тканей и клеток и, как правило, не моделируют его анатомическое строение.

Для реализации математических моделей широко используются компьютеры (ЭВМ). Электрические процессы в ЭВМ моделируют процессы в биологическом объекте, они описываются одними и теми же уравнениями. На ЭВМ проводят так называемые машинные эксперименты, например, различных патологических процессов в кардиологии, развития эпидемий, действия лекарственных веществ и т.д. При эксперименте на ЭВМ можно изменять масштаб по времени: ускорить или, наоборот, замедлить течение процесса. Изменяя дифференциальные уравнения, изменяя коэффициенты или вводя новые члены, варьируют свойства моделируемого объекта, либо учитывают различные факторы внешнего воздействия. Соответственно вносятся изменения в программы ЭВМ. Можно быстро получить прогноз поведения системы (течения заболевания, эффективности лечения, мер по борьбе с эпидемией, эффективности фармацевтического препарата и т.д.).

Модель должна отвечать основным требованиям:

1. адекватность( соответствие модели объекту). Адекватность моделируемых свойств свойствам объекта должны проверяться и при выборе модели и при сравнении результатов моделирования с поведением объекта;

2. должны быть четко установлены границы применимости модели, поскольку ни одна модель не дает исчерпывающего описания объекта.

Диалектическое взаимоотношение моделируемого объекта и модели заключается в том, что правильно выбранная модель отражает основные интересующие исследователя свойства объекта, однако модель не идентична объекту, она всегда описывает лишь ограниченный набор его свойств, описывает наиболее существенные для данного рассмотрения свойства, отвлекаясь от несущественных.

Если модель перестает соответствовать экспериментальным данным об изучаемой системе или требуется описать свойства объекта, которые ею не моделируются, надо внести исправления в модель, расширить границы ее применения, или отказаться от этой модели.

2. Математические модели роста популяции

1. Модель естественного роста ( модель Мальтуса)

Одна из самых простых математических моделей биологических процессов – модель «естественного роста». Модель не учитывает внутривидовой конкуренции между особями и взаимодействия популяции с другими популяциям.

Основная идея этой модели заключается в том, что скорость роста численности популяции , определяемая скоростью размножения R и скоростью гибели S, прямо пропорциональна самой численности популяции х (например, числу клеток, числу микроорганизмов, числу особей).

=R+S~x,

,

поскольку скорость размножения R и скорость гибели S

пропорциональны численности популяции

R=и, где- коэффициент размножения, а- коэффициент гибели, и поэтому

; ,

где = γ - δ - коэффициент роста.

Решение дифференциального уравнения естественного роста дает:

(7.1)

,

где - начальная численность популяции (при t=0).

Таким образом, численность популяции xвозрастает экспоненциально со временем (еслии), убывает ( еслии) и сохраяется (еслии), как это показано на рисунке 7.1.

Рис. 7.1. Иэменение численности попуяции во времени согласно модели Мальтуса.

2. Модель Ферхюльста

Согласно модели естественного роста, если скорость рождений хотя бы немного больше скорости роста численности популяции с течением времени скорость роста численности популяции растёт и наконец катастрофически нарастает. Однако как всякая модель, модель естественного роста имеет границы применения. При чрезмерном увеличении численности популяции начинают действовать новые факторы, которые надо учитывать введением в дифференциальное уравнение роста новых членов: теснота, недостаток питания, изменение

вследствие перенаселенности физико-химических параметров среды (температуры, pH, концентрации кислорода, углекислого газа и т.д.), а также в некоторых случаях численность популяции ограничивает наличие хищников.

Внутривидовая конкуренция в популяции учитывается в модели Ферхюльста введением в математическую модель члена , отражающего уменьшение скорости роста численности популяции из-за внутривидовой конкуренции:

(7.2)

При небольших численностях популяции х влияние этого члена незначительно, оно становится заметным при больших х, что приводит к замедлению роста х, и тогда, когда εх =и, устанавливается стационарная численность популяции

( рис. 7.2).

Рис. 7.2. Временная зависимость численности популяции по модели Ферхюльста

3. Модель «жертва – хищник» Вольтерра

Модель изменения численности живых организмов с учетом взаимоотношений жертв и хищников, так называемую модель «жертва – хищник», создал Вольтера, опубликовавший в 1930 году свою известную работу «Математическая теория борьбы за жизнь».

Согласно этой модели скорость изменения численности жертв

(7.3),

а хищников

(7.4) ,

где у - число жертв, х - хищников.

В этих уравнениях кроме скорости естественного роста ( ) учтено уменьшение числа жертв, обусловленное их встречами с хищниками, введением члена (), число встреч жертв и хищников тем больше (в первом приближении прямо пропорционально), чем больше число жертви хищников.

Член () моделирует скорость размножения хищников, которая тем больше (в первом приближении прямо пропорциональна), чем больше число жертв (пищи) и хищников (родителей). Член () – скорость естественной гибели хищников. Количество корма для жертв считается неограниченным. Система жертва-хищник может быть при некоторых условиях саморегулирущейся системой.

В стационарном случае, когда число хищников и жертв не меняется во времени ,,

то есть равны нулю скорости их изменения:

,

У этой системы уравнений есть два решения. Либо х=0 и y=0 – это соответствует равновесному случаю, а равновесие, как известно, смерть живого: нет ни хищников, ни жертв. Либо

и

.

Согласно этой (явно идеализированной модели), если в начальный момент времени число жертв и хищников соответствует стационарным значениям

то система останется в стационарном состоянии, с течением времени x и y не будут меняться.

Если же это условие не соблюдено, система не будет стационарной, число жертв x и хищников y будет меняться. Однако, как выяснилось при анализе математической модели «жертва-хищник», в этом случае система также может остаться саморегулирующейся: и число жертв, и число хищников колеблется около стационарных значений и(рис. 7.3)

Рис. 7.3 Циркуляция состояния системы «хищники-жертвы» около стационарного состояния (а) и колебания числа хищников и жертв около стационарных значений (б) согласно модели «хищник-жертва» Вольтера.

При этом состояние экологической системы, описываемое параметрами x и y, совершает циркуляцию около стационарного состояния () и () (рис. 7.3 а).

Не приводя математические выкладки, качественно процесс саморегуляции системы жертва-хищник можно объяснить так. Если число хищников (например, волков) меньше стационарного (точка 1 на рис. 7.3 а), то скорость естественного роста жертв (например, зайцев) по абсолютной величине превышает скорость их поедания хищниками. Число зайцев будет расти, но одновременно будет расти и число волков из-за переизбытка пищи.

Численность зайцев растет до того момента, пока численность волков не станет столь велика, что это станет уже ограничивать число зайцев (точка 2 на рис. 7.3 а). Затем некоторое время численность волков будет продолжать расти, так как сохраняется избыток их пищи, а численность зайцев будет уменьшаться, пока это в конце концов не приведёт и к сокращению численности волков из-за недостатка пищи (точка 3 на рис. 7.3 а). Когда волков станет достаточно мало, зайцы опять начнут увеличиваться в своей численности (точка 4 на рис.7.3 а) и так далее.

Приблизительно зависимость от времени численности жертв x (t) и хищников y (t) можно представить:

( рис. 7.3 б)

Как показывает математический расчет, частота циркуляций состояния системы вокруг стационарного состояния (рис. 7.3а):

А соотношение амплитуд колебаний численности хищников А_у и А_х:

Численности хищников и жертв испытывают периодические колебания с одинаковой частотой. Колебания y отстают по фазе от колебаний x.

На рис. 7.4 приведены данные об изменении численности зайцев и рысей в Канаде за 1845-1935 гг., полученные на основе количеств заячьих и рысьих шкур, поступивших в канадские фактории. (Рыси в Канаде, повидимому, питались в основном зайцами, а шкуры других любителей зайчатины волков в факториях не ценились).

Рис. 7.4. Динамика популяций зайцев и рысей в Канаде.

Как видим, в реальном случае временные зависимости численности зайцев (жертв) и рысей (хищников) более сложные, чем это следует из абстрактной модели, тем более поразительно, что основные качественные выводы из этой сравнительно простой модели подтверждаются: происходят с одинаковой частотой колебания численностей хищников и жертв, и эти колебания смещены по фазе относительно друг друга.

Сам Вольтерра пришёл к основным идеям своей теории, анализируя динамику появления рыб различных пород на средиземно-морских рынках (это он делал по просьбе своего брата – рыботорговца). В этом случае тоже наблюдаются характерные взаимосвязанные колебания численности жертв и хищников.

Таким образом, экологические системы способны к саморегуляции (правда, при не очень большом удалении от стационарного состояния). При сильных отклонениях от стационарного состояния (в результате каких-либо природных катастроф: например, резкого изменения климата, но чаще в результате грубого и неумелого вмешательства человека) система теряет способность к саморегулированию. Например, при полном уничтожении хищников, ограничивающих численность некоторых видов, численность этих популяций катастрофически возрастает. ( Так, например случилось в средневековой Европе, когда во время «ведьминских» процессов стали уничтожать «слуг дьявола» - кошек. За это люди были наказаны эпидемией чумы, потому что резко возросло поголовье крыс – разносчиков чумы. В прошлом веке в Китае, когда началось гонение на воробьёв, размножились вредные гусеницы).

Модель Вольтера применялась к бактериям и бактериофагам. Во всех нас есть возбудители болезней, но в здоровом организме эти «жертвы» находятся под контролем «хищников» - нашей иммунной системы. Количества этих «жертв» и «хищников» колеблются около стационарных значений с небольшими амплитудами. При больших отклонениях от стационарного состояния, происходят заболевания.

7.3 Фармакокинетическая модель

Фармакокинетическая модель описывает кинетику изменения во времени концентрации введенного в организм лекарственного препарата. Задача состоит в том, чтобы выбрать оптимальную дозу и периодичность введения лекарства, чтобы обеспечить нужную концентрацию его в организме (например, в крови). Рассмотрим различные способы введения лекарства.

1 способ. Однократное введение лекарственного препарата

(рис. 7.5 а).

В предельно упрощенном виде, абстрагировавшись от сложного механизма преодоления лекарственным веществом различных биологических барьеров, а также не вдаваясь в подробности механизма инактивации и выведения лекарства из организма, представим себе организм как систему объемом V (в частности V– объём крови) , после введения в которую лекарственного препарата массой m, начинается его удаление из организма. Скорость удаления препарата из организма P прямо пропорциональна его массе в организме:

где k– коэффициент удаления препарата из организма, а знак «-», так как масса уменьшается, скорость изменения уменьшающейся величины (массы лекарственного препарата в организме) отрицательна.

Рис. 7.5 Фармакокинетические модели разных способов введения лекарственного препарата: однократного (а), непрерывного (б), комбинированного (в) и графики соответствующих им временных зависимостей концентрации лекарственного препарата в организме.

Скорость изменения массы лекарственного вещества в организме равна скорости его выведения:

и, следовательно,

Решение этого дифференциального уравнения

(7.5)

- начальная масса лекарственного препарата.

Концентрация лекарственного препарата в организме (например, в крови)

где V –объем крови, - начальная концентрация.

Концентрация лекарственного препарата в крови будет непрерывно снижаться по убывающему экспоненциальному закону (рис. 7.3 а).превышен из-за коммулятивного эффекта ( накопления лекарства в организме). ( Так в 1916 году погиб замечательный американский писатель Джек Лондон. Во время приступа уремии, испытывая жуткие страдания, он многократно повторно вводил себе дозы морфия и случайно превысил уровень токсичности. Долгое время считалось, что это был суицид. И только один русский фармацевт, горячий почитатель творчества Джека Лондона убедительно это опроверг).

2 способ. Непрерывное введение препарата - (рис. 7.5 - б)

В этом случае изменение массы лекарственного препарата в организме определяется не только скоростью его удаления Р, но и скоростью введения Q – количеством лекарственного вещества, вводимого в организм за единицу времени

Решим это дифференциальное уравнение:

тогда получаем

и, наконец,

Концентрация лекарства в крови

В начальный момент времени, при

При и

Через некоторое время после начала введения лекарства устанавливается практически постоянная концентрация

Подобрав скорость введения лекарства , добьемся того, что через некоторое время установится оптимальная концентрация

.

Но при непрерывном способе введения лекарства удается достигнуть заданного результата только через некоторое время τ (рис. 7.5 б).

В очень тяжелых случаях за это время можно потерять пациента.

Оптимальная концентрация может быть установлена в организме мгновенно при сочетании двух способов: первого и второго.

Способ 3. Сочетание непрерывного введения лекарственного препарата (способ 2) с введением нагрузочной дозы (способ 1)

(рис. 7.5 в)

При этом математическая модель введения препарата примет вид:

(7.7)

Если выбрать соответствующие скорость введения лекарства и начальную (нагрузочную) дозу , постоянная концентрацияустанавливается мгновенно (рис. 7.5 в).

ВОПРОСЫ И ЗАДАЧИ К ГЛАВЕ 7

1. Что такое модели биологического объекта или процесса. В каких случаях они применяются? Для чего?

2. Что такое физические, биологические, математические модели?

3. Какие преимущества у методов математического моделирования?

4. Во сколько раз согласно модели Мальтуса возрастёт количество микроорганизмов за сутки, если за час их количество увеличивается в 2 раза.

5. Во сколько раз уменьшится численность популяции согласно экспоненциальному закону за 100 лет, если каждые 10 лет она уменьшается в 2 раза?

6. Что ограничивает рост биологических популяций?

7. Каковы преимущества и недостатки различных методов введения лекарственных препаратов?

8. Чему равен коэффициент выведения лекарственного препарата из организма, если через 10 часов после инъекции этого препарата его концентрация в организме уменьшилась в10 раз?

9. Начертите графики временных зависимостей концентрации лекарственного препарата в крови при сочетании инъекции, а затем инфузии, если а) , б), в).

Списоклитературы

1. Антонов В.Ф., Черныш А.М., Пасечник В.И., Вознесенский С.А.,

Козлова Е.К. Биофизика. – М., ВЛАДОС, 2006.

2. Владимиров Ю.А., Рощупкин Д.И., Потапенко А.Я., Деев А.И. Биофизика. – М. Медицина, 1983.

3. Вознесенский С.А., Антонов В.Ф., Архарова Г.В., Кудимов Ю.Н., Шевченко Е.В. Программа по физике и биофизике. Для студентов фармацевтических вузов (факультетов). – М., ВУНЦМ, 2000.

4. Волькенштейн М.В. Биофизика. – М., Наука, 1988.

5. Губанов Н.И., Утепбергенов А.А. Медицинская биофизика.- М., Медицина. 1978.

6. Пригожин И.Р. Введение в термодинамику необратимых процессов. - М.: Мир, 1970.

7. Ремизов А.Н., Максина А. Г., Потапенко А.Я. Медицинская и биологическая физика. – М., Дрофа. 2003.

8. Рубин А.Б. Биофизика. – М., Книжний дом «Унивкрситет» , 2000.

9. Савельев И.В. Курс общей физики. – М., АСТ, 2006.

10. Самойлов В.О. Медицинская биофизика. Учебник для вузов. СПб, 2004.

12. Сивухин Д.В. Общий курс физики. – М., Физматлит, 2006.

13. Шрёдингер Э. Что такое жизнь? – М., Атомиздат, 1972.

Предметный указатель к учебному пособию

«Медицинская и биологическая физика»:

Автоколебания

Авторадиография

Аккомодация

Активность

Акустика

Анализатор

Анизотропия

Апертура угловая

-числовая

Аудиометрия

Биопотенциалы

Биофизика

Биолюминесценция

Вещества оптически активные

Вибрации

Волны

-звуковые

-де Бройля

-когерентные

-механические

-плоские

-электромагнитные

-плоскополяризованные

Вязкость

Глаз

Голография

Градиент давления

-концентрации

-скорости

Давление звуковое

Дальнозоркость

Декремент затухания логарифмический

Детекторы ионизирующих излучений

Деформация тела

-пластическая

-упругая

Дифракция

Диффузия

Диэлектрическая проницаемость

Длина волны

Доза излучения(поглощённая)

-эквивалентная

-экспозиционная

Дозиметрия ионизирующих излучений

Доплеровский сдвиг частоты

Единица физической величины

Жидкость,особенность молекулярного строения

-вязкая

-неньютоновская

-ньютоновская

Закон Ампера

-Брюстера

-Бугера

-Бугера-Ламберта-Бера

-Вебера-Фехнера

-Вина

-Гука

-Кирхгофа

-Малюса

-Мозли

-распада радиоактивного

-Рэлея

-Стефана-Больцмана

-Стокса

-Фарадея

Звук

Звука громкость

Излучение вынужденное (индуцированное)

-инфракрасное

-рентгеновское

-рентгеновское тормозное

-рентгеновское характеристическое

-спонтанное

-тепловое

-ультрафиолетовое

Индукция магнитная

Интенсивность волны звука

Интенсивности звука уровни

Интерференция

Интерферометры

Интроскопия

Инфразвук

Калориметрия

Капиллярные явления

Колебания ангармонические

-вынужденные

-гармонические

-затухающие

-механические

-свободные

-сложные

Колориметрия концентрационная

Коэффициент диффузии

-заполнения

-затухания

-излучения приведённый

-ослабления линейный

-поглощения

-монохроматический

-проницаемости

-пропускания

Кристаллы жидкие

Лазер

Липосомы

Лупа

Лупы увеличения

Люминесценция

Магнетики

Магнетон Бора

Мембраны биологические

-биопотенциалы

-модели

Механика квантовая

Микроскоп

-биологический

-интерференционный

-люминесцентный

-поляризационный

-ультрафиолетовый

-электронный

Микроскопа увеличение

-полезное

Микросостояние

Мощность дозы

Напряженность поля электрического

Натяжение поверхностное

Начало термодинамики

-первое

-второе

Несмачивание

Нефелометрия

Обертон

Оптика волоконная

-геометрическая

Период маятника

-пружинного

-полураспада

Плоскость поляризации

Плотность потока вещества

-энергии волн

-раствора оптическая

-спектральная энергетической светимости

Поле вихревое

-магнитное

-электрическое

-электромагнитное

Полимеры

Потенциал

-действия

-покоя

-электрического поля

Поток вещества

-магнитный

-энергии волн

Предел разрешения микроскопа

-электронного

Призма Николя

Принцип Гюйгенса-Френеля

-Паули

Работа газа

Радиоактивность

Разность биопотенциалов

-потенциалов

-хода волн оптическая

Распад радиоактивный

Распределение

-Больцмана

-Максвелла

Рассеяние

-в мутных средах

- когерентное

-молекулярное

-некогерентное

-света

Расстояние зрения наилучшего

Резонанс

-магнитный

-ядерный

Рентгенодиагностика

Рентгенолюминесценция

Рентгенотерапия

Решетка дифракционная

Связь обратная

Сила вынуждающая

-Лоренца

Система закрытая

-замкнутая

-открытая

Скорость волн

-групповая

-фазовая

-электромагнитных волн

-кровотока

-наивероятнейшая,

-средняя, среднеквадратичная скорость молекулы

Смачивание

Соотношение неопределенностей

Состояние стационарное

Спектр акустический

-гармонический

Спектроскопия

Спектры атомные

-дифракционные

-излучения

-испускания

комбинационные

-молекулярные

-поглощения

Спин

Способность разрешающая глаза

-микроскопа

Тело

-аморфное

-кристаллическое

-серое

-чёрное

Тембр звука

Температура термодинамическая

Теплота превращения фазового перехода

Термодинамика

Течение жидкости (газа)

-ламинарное

-турбулентное

Удельное вращение

Удлинение относительное

Ультразвук

Уравнение

-электромагнитной

-волны плоской

-диффузии

-Нернста

-Нернста-Планка

-Ньютона

Теорелла

-Фика

-Шредингера

Фаза колебаний

Физика

Флуоресценция

Фосфоресценция

Фотолюминесценция

Фотон

Формула Вульфа-Брэггов

-Планка

-Пуазейля

-решетки дифракционной

Фронт волны

Числа квантовые

Шкала электромагнитных волн

Шум

Эластичность высокая

Энергия внутренняя

Гиббса

-кинетическая

-колебательного движения

-конденсатора

-поля магнитного

-электрического

-потенциальная

Энтропия

ЭПР-спектрометр

Эффект Доплера

-Комптона

-пьезоэлектрический

-фотоэлектрический

ЯМР-