К билету № 29

Из сырья, содержащего сердечные гликозиды, получают максимально очищенные и индивидуальные препараты. Эти препараты менее токсичны, чем синтетические и реже вызывают побочные действия и аллергические реакции.

В промышленном производстве получают препараты сердечных гликозидов из различных видов наперстянок, строфанта и др. В растениях сердечные гликозиды содержатся в виде пурпурсагликозидов А, В и дигилапидов А.В и С.

В процессе заготовки сырья гликозиды могут подвергаться воздействию ферментов и превращаться во вторичные гликозиды. В различных видах наперстянки первичные и вторичные гликозиды обладают разной биологической активностью.

Следует учитывать, что в наперстянке пурпурной и крупноцветковой большей терапевтической активностью обладает вторичный гликозид – дигитоксин, а в наперстянке шерстистый – первичный гликозид – дигиланид С и вторичный гликозид – дигоксин.

Это положение используется для создания оптимальной технологической схемы получения индивидуальных препаратов сердечных гликозидов.

При получении дигитоксина первой стадией технологического процесса является ферментация листьев наперстянки, чем достигается перевод первичных гликозидов во вторичные, после чего выход препарата дигитоксина увеличивается в 4 раза. С целью ферментации измельченные листья наперстянки замачивают водой и оставляют на 40-48 часов при температуре 37-40⁰С.

Следующей стадией технологического процесса является экстрагирование действующих веществ. Измельченные листья после ферментации трижды экстрагируют смесью метилена хлористого и этанола в реакторе с мешалкой. Полученное извлечение упаривают под вакуумом при температуре 50⁰С.

Очистка упаренной вытяжки проводится путем многократной жидкостной экстракции формалидом, бензолом и смесью бензола с хлороформом. В результате выделения сумма гликозидов остается в вытяжке, которую упаривают под вакуумом. Полученный остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор сердечных гликозидов переносят на колонку с алюминия оксидом для их распределения. В верхнем участке колонками – гитоксин, в нижнем дигитоксин.

Дигитоксин элюируют с алюминия оксида метанолом под контролем УФ-лампы. Дигитоксин имеет голубое свечение, гитоксин-коричневое. Элюат, содержащий дигитоксин, упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в ацетоне, упаривают под вакуумом, добавляют бензол и оставляют для кристаллизации дигитоксина. Перекристаллизацию повторяют несколько раз при комнатной температуре. Кристаллы промывают этанолом и высушивают на воздухе. Дигитоксин практически нерастворим в воде. Формы выпуска: таблетки и свечи. Хранится по списку А.

Все препараты наперстянок оказывают выраженное кардиотоническое действие, терапевтических эффект их проявляется медленно. Плохая растворимость гликозидов наперстянки обуславливает их недостаточную абсорбцию, особенно в течение первого времени после приема, отсюда – замедленное терапевтическое действие. Биологическая доступность плохо растворимых лекарственных веществ зависит от размера частиц, вводимых по типу суспензии. С целью достижения максимального терапевтического эффекта лекарственные вещества должны находиться в молекулярно-дисперсном состоянии. В связи с этим предложено для получения лекарственных форм препаратов наперстянок использовать твердые дисперсные системы, когда лекарственное вещество диспергировано в твердом носителе (матрице) путем сплавления или растворения. Для улучшения абсорбции дигитоксина и дигоксина разработана технология твердых дисперсных систем с поливинилпирролидоном. Установлено, что это позволило увеличить скорость растворения препарата и сократить время наступления терапевтического действия.

На терапевтическую активность лекарственного препарата оказывает следующие фармацевтические факторы:

• химическая модификация препарата;

• физико-химическое состояние лекарственного вещества;

• вспомогательные вещества, их природа;

• вид лекарственной формы и пути введения;

• фармацевтическая технология.

В условиях аптеки из листьев наперстянки с завышенным содержанием Д для изготовления настоя, количество сырья уменьшают согласно расчета приведенного в ГФ XI. Сырье с меньшей активностью не используется для приготовления настоек.