56 Вопрос

Изменения обмена глюкозы в печени (синтез и распад гликогена, гликолиз) при смене периода пищеварения на постабсорбтивный период и состояния покоя на мышечную работу. Роль инсулина, глюкагона, адреналина, аденилатциклазной системы и протеинкиназ.

Процессы накопления глюкозы в виде гликогена и его распада должны быть согласованы с потребностями организма в глюкозе как источнике энергии. Одновременное протекание этих метаболических путей невозможно, так как в этом случае образуется "холостой" цикл, существование которого приводит только к бесполезной трате АТФ.

Изменение направления процессов в метаболизме гликогена обеспечивают регуляторные механизмы, в которых участвуют гормоны. Переключение процессов синтеза и мобилизации гликогена происходит при смене абсорбтивного периода на постабсорбтивный или состояния покоя организма на режим физической работы. В переключении этих метаболических путей в печени участвуют гормоны инсулин, глюкагон и адреналин, а в мышцах - инсулин и адреналин.

(синтез и распад гликогена – билет 3, гликолиз – билет -4)

В период пищеварения концентрация глюкозы в крови повышается до 10-12 ммоль/л, и это является сигналом для синтеза и секреции инсулина. Концентрация инсулина увеличивается, и его влияние является преобладающим. Инсулин-глюкагоновый индекс в этом случае повышается. Под влиянием инсулина происходит:

• ускорение транспорта глюкозы в клетки инсулинзависимых мышечной и жировой тканей (см. модуль 4);

• изменение активности ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования. Так, например, инсулин активирует фосфодиэстеразу и снижает концентрацию цАМФ в клетке. Кроме этого, инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу гранул гликогена, которая дефосфорилирует гликогенсинтазу и переводит ее в активное состояние. Дефосфорилирование гликогенфосфорилазы под влиянием фосфопротеинфосфатазы, напротив, приводит к ее инактивации.

• изменение количества некоторых ферментов путем индукции и репрессии их синтеза. В печени инсулин индуцирует синтез глюкокиназы, ускоряя тем самым фосфорилирование глюкозы.

Все эти свойства инсулина приводят к повышению скорости синтеза гликогена.

В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается и решающим является влияние глюкагона, который синтезируется в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови и стимулирует распад гликогена в печени. Механизм действия глюкагона заключается в том, что он «запускает» аденилатциклазный каскад реакций, приводящий к активации гликогенфосфорилазы и ингибированию гликогенсинтазы.

1 - глюкагон и адреналин взаимодействуют со специфическими мембранным! рецепторами. Комплекс гормон-рецептор передает сигнал через аденилатциклазную систему на протеинкиназу А, переводя ее в активное состояние;

2 - протеинкиназа А фосфорилирует и активирует киназу фосфорилазы;

3 - киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу, переводя ее ι активную форму;

4. - протеинкиназа А фосфорилирует также гликогенсинтазу, переводя ее в неак тивное состояние;

5 - в результате ингибирования гликогенсинтазы и активации гликогенфосфорилазы ускоряется распад гликогена

Адреналин имеет сходный с глюкагоном механизм действия на клетки печени. Но возможно включение и другой эффекторной системы передачи сигнала в клетку печени. Какая система передачи сигнала в клетку будет использована, зависит от типа рецепторов, с которыми взаимодействует адреналин. Так, присоединение адреналина к β2-рецепторам клеток печени приводит в действие аденилатциклазную систему. Взаимодействие же адреналина с αj-рецепторами «включает» инозитолфосфатный механизм трансмембранной передачи гормонального сигнала (рис. 6.9). Результатом действия обеих систем является фосфорилирование ключевых ферментов, изменение их активности и переключение синтеза гликогена на его распад.

При интенсивной мышечной работе киназа фосфорилазы (Са2+-зависимая) активируется под влиянием нервного импульса, так как в саркоплазме в этом случае возрастает концентрация ионов кальция. Результатом действия адреналина в мышцах также является активация цАМФ зависимой протеинкиназы (ПКА) и активация гликогенфосфорилазы путем ее фосфорилирования.

При умеренной физической нагрузке и в состоянии покоя, когда уровень цАМФ в клетке низкий и гликогенфосфорилаза находится в дефосфорилированном состоянии, в мышцах действует другой механизм активации гликогенфосфорилазы - аллостерический. Активатором фермента служит АМФ, образующаяся при распаде АТФ.

Постабсорбтивным состоянием называют период после завершения пищеварения до следующего приёма пищи. Если пища не принимается в течение суток и более, то это состояние определяют как голодание. Типичным постабсорбтивным периодом считают состояние после 12-часового ночного перерыва в приёме пищи. В начале постабсорбтивного периода концентрация глюкозы в крови снижается, вследствие чего снижается секреция инсулина и повышается концентрация глюкагона. При снижении индекса инсулин/глюкагон ускоряются процессы мобилизации депонированных энергоносителей.

В постабсорбтивном периоде изменения метаболизма направлены, главным образом, на поддержание концентрации в крови глюкозы, которая служит основным энергетическим субстратом для мозга и единственным источником энергии для эритроцитов. Основные изменения метаболизма в этот период происходят в печени и жировой ткани.

1. Изменения метаболизма в печени

В печени прежде всего ускоряется мобилизация гликогена (см. раздел 7). Однако запасы гликогена в печени истощаются в течение 18-24 ч голодания. Главным источником глюкозы по мере исчерпания запасов гликогена становится глюконеогенез, который начинает ускоряться через 4-6 ч после последнего приёма пищи. Субстратами для синтеза глюкозы служат глицерол, аминокислоты и лактат. При высокой концентрации глюкагона скорость синтеза жирных кислот снижается вследствие фосфорилирования и инактивации ацетил-КоА-карбоксилазы, а скорость р-окисления возрастает. Вместе с тем увеличивается снабжение печени жирными кислотами, которые транспортируются из жировых депо. Ацетил-КоА, образующийся при окислении жирных кислот, используется в печени для синтеза кетоновых тел.

Мышечная работа во время пищеварения замедляет процессы запасания, так как в мышцах непосредственно расходуется часть поступающих из кишечника продуктов переваривания. В постабсорбтивном состоянии мышечная работа стимулирует мобилизацию запасов, главным образом жиров. В регуляции изменений, связанных со сменой покоя и мышечной работы, важная роль принадлежит адреналину.

Инсулин-белковый гормон, синтезируется и секретируется в кровь в-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Эти клетки чувствительны к изменениям содержания глюкозы в крови и секретируют инсулин в ответ на повышение ее содержания. Синтез инсулина регулируется глюкозой. Секреция инсулина и глюкагона также регулируется глюкозой( глюкоза подавляет секрецию глюкагона). Сам инсулин снижает секрецию глюкагона.

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом.

Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Глюкагон-«гормон голода», вырабатывается а-клетками поджелудочной железы в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. По химической природе глюкагон – пептид

Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами клеток печени. Это приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению образования цАМФ. Результатом является усиление катаболизма депонированного в печени гликогена (гликогенолиза).

Адреналин – выделяется из клеток мозгового вещества надпочечников в ответ на сигналы нервной системы, при возникновении экстремальных ситуаций. Он обеспечивает мышцы и мозг источником энергии.