16.1.1. Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты могут быть обусловлены следую­щими факторами:

• дефектом кроветворной стволовой клетки — родоначальницы Т- и В-клеток у млекопитающих;

• дефектом Т-системы иммунитета;

• дефектом В-системы иммунитета;

• комбинированным поражением Т- и В-систем и тесно связан­ными с ними факторами неспецифической защиты.

Дефицит стволовой кроветворной клетки. Синдром ретикуляр­ной дисгенезии характерен полным нарушением образования гемопоэтических клеток — предшественников Т- и В-клеток при сохраняющемся грануло- и эритропоэзе. Первичный дефицит Т- и В-клеток, моноцитов сопровождается иммунологической беззащитностью, несовместимой с жизнью уже в самом раннем возрасте. Больные животные погибают от инфекционных заболе­ваний, нередко сопровождающихся сепсисом.

Дефицит системы Т-лимфоцитов. Первые доказательства роли вилочковой железы в иммунных и других функциях были полу­чены после тимэктомии, выполненной на животных разных видов в неонатальный и постнатальный периоды. Преимуществен­ный метод извлечения тимуса — оперативный, однако использу­ют и медикаментозное подавление его функции применением резерпина, уретана, диэтилстилбэстролдипропионата, В-гиповитаминоза и др.

Неонатальная тимэктомия, произведенная в течение 2 сут. пос­ле рождения, не вызывает особых изменений непосредственно после ее выполнения. Нормальное развитие оперированных жи­вотных продолжается до молочного периода и перехода на обыч­ное кормление. В этот период развивается так называемый Wasting-синдром (синдром истощения), главным клиническим проявлением которого оказывается отставание в росте по сравне­нию с интактными животными того же помета. Синдром истоще­ния наблюдается у мышей, крыс, морских свинок, хомяков и со­бак, подвергнутых неонатальной тимэктомии. Такие животные сонливы, малоподвижны, с неуверенной походкой. Они принима­ют вынужденные положения (кифоз), у них наблюдаются полная редукция подкожной жировой ткани, дегенеративные изменения кожи, выпадение волос, кахексия и летальный исход.

Не исключена возможность того, что синдром истощения на­ходится в прямой зависимости от гуморальной функции вилочковой железы и является следствием нарушения ее взаимоотноше­ний с остальными эндокринными железами.

В 60-е годы XX столетия для более полного выявления роли тимуса были получены инбредные линии лабораторных мышей и крыс с мутантной атимией. У них отсутствует оволосение, масса тела таких животных составляет 64—68 % от нормально развитых, у них меньшая продолжительность жизни и высокая смертность. Для мутантной атимии характерна лимфоидная деплеция в тимус-зависимой сфере. Т-лимфоциты зачастую отсутствуют или их чис­ло минимально: последний факт связывают с трансплацентарным проникновением гуморального фактора из материнской вилочковой железы или с проникновением Т-лимфоцитов матери. Клеточнозависимый иммунитет у таких животных во всех его прояв­лениях отсутствует.

Экспериментальные данные по тимэктомии у взрослых живот­ных свидетельствуют о том, что эта операция не сопровождается непосредственными изменениями иммунной реактивности, они начинают проявляться через более продолжительный период вре­мени. У взрослых животных вилочковая железа содействует разви­тию адекватной популяции долгоживущих иммунокомпетентных клеток, иммунный же дефицит после тимэктомии проявляется лишь тогда, когда число этих клеток уменьшается вследствие их естественного отмирания в пределах продолжительности жизни. Расстройства функции вилочковой железы могут быть следствием либо самостоятельного, либо сопутствующего заболевания. Пер­вичные повреждения могут быть вызваны врожденной аплазией или гипоплазией, сопровождающимися генерализованной лимфоидной деплецией, гипотрофией периферических лимфоидных ор­ганов, угнетением иммунных реакций клеточного типа и антителогенеза. При этом затруднена нормальная дифференцировка стволовых клеток в Т-лимфоциты.

Генез первичных иммунодефицитных состояний тимусного происхождения могут определять различные факторы: генетичес­кий компонент; соматическая мутация в онтогенезе и постнатальном развитии вследствие разнообразных факторов внешней сре­ды. Симптоматику, аналогичную Wasting-синдрому, наблюдают у животных-гипотрофиков в раннем постнатальном периоде. Низ­кая исходная масса гипотрофичных поросят, цыплят, щенков но­рок (50—60 % от нормотрофиков), отставание в росте и развитии (ягнята, телята, поросята, щенки норок) сочетается у этих живот­ных с повышенной заболеваемостью и смертностью.

Установлено, что масса тимуса у гипотрофичных поросят в 9,7 раза меньше, чем у нормотрофиков; удельная концентрация Т-лимфоцитов в тимусе на 76 % ниже, чем у здоровых, а коэффи­циент субпопуляций (Т-хелперы, Т-супрессоры) снижен более чем в 3 раза. В тимусе сокращено число клеточных элементов, продуцирующих тимический фактор.

Недостаточность тимуса у гипотрофичных телят прояв лялась наряду с лимфопенией падением числа Т-лимфоцитов в крови на 57 %, в то время как количество низкодифференцированных, «ну­левых» лимфоцитов на 15 % превышало аналогичный показатель у нормотрофиков. Снижена функциональная активность Т-клеток. Судя по бактерицидности сыворотки крови и активности сыворо­точных бета-лизинов, неспецифическая защита организма у боль­ных телят ингибирована.

У ягнят при гипотрофии были снижены относительно нормо­трофиков такие показатели, как уровень общего белка в сыворотке крови, его альбуминовой и глобулиновой фракций. Пониженной были также бактерицидная и лизоцимная активность сыворотки крови, фагоцитарная активность нейтрофилов.

При гипотрофии щенков норок клеточного содержания отме­чено значительное уменьшение массы лимфоидных органов, осо­бенно тимуса, на месте которого иногда обнаруживаются лишь со­единительнотканные тяжи с вкраплениями долек паренхимы; до 58—65 % была снижена удельная масса кариоцитов в костном моз­ге, тимусе, лимфоузлах. В периферической крови общее число лимфоцитов было снижено на 29,7 % по сравнению с данными показателями у нормотрофиков. Ингибированными были и пока­затели неспецифической защиты.

У цыплят-гипотрофиков иммунодефицит характеризовался уменьшением числа лейкоцитов в крови, снижением удельного количества Т-лимфоцитов, падением величины пролиферативного пула клеток крови, бурсы Фабрициуса, тимуса, селезенки на 11—13%. У них по сравнению с нормотрофиками существенно уменьшена ширина коркового и мозгового веществ, а также кле-точность в тимусе и бурсе.

Таким образом, у всех исследованных животных с признаками гипотрофии в раннем постнатальном периоде выявляли иммун­ный дефицит, в основном тимического происхождения.

Подтверждением сказанному может служить возможность кор­рекции иммунодефицитного состояния у гипотрофиков путем применения им препаратов тимуса (тималин, тимоген). Восста­новление основных показателей функционирования системы им­мунитета сочеталось в этих случаях со стимуляцией роста, резким снижением заболеваемости и летальности.

Отсутствие Т-клеток может быть следствием и других врожден­ных дефектов: дисплазии тимуса (дезорганизация ткани вилочковой железы), неправильного развития в эмбриогенезе третьего и четвертого эндодермальных карманов.

Дефицит системы В-лимфоцитов. В раннем постнатальном пе­риоде, при переходе от колострального (от лат. colostrum — моло­зиво) иммунитета к синтезу собственных иммуноглобулинов на­блюдают физиологическую гипогаммаглобулинемию. Установле­но, что слизистая оболочка тонкого кишечника телят, ягнят про­ницаема для иммунных глобулинов в первые 2 сут после рождения, а у поросят — первые 4 сут. Содержание иммуноглобу­линов достигает максимального значения в первые сутки питания молозивом матери, сохраняется на сравнительно высоком уровне около двух первых недель жизни.

Физиологическая гипогаммаглобулинемия может трансформи­роваться в патологичную в тех случаях, когда молозиво матери обеднено иммунными глобулинами, фагоцитирующими элемен­тами, проникающими в кровоток новорожденного, либо при его физиологической незрелости.

Наследственно обусловленную форму дефицита В-лимфоци­тов наблюдают при так называемой болезни Брутона. У больного выявляют гипогаммаглобулинемию, обусловленную блокадой образования плазматических клеток всех типов. Поэтому воз­можно падение прежде всего уровня IgG, IgA, IgM. Заболевание проявляется по мере исчезновения переданных через плаценту и молозиво материнских антител. Болезнь развивается вследствие наличия рецессивного гена, связанного с половой Х-хромосомой. Функции Т-клеток сохранены, однако больные весьма чув­ствительны к бактериальной инфекции, особенно кожи и дыха­тельных путей.

Селективные формы дефицита иммуноглобулинов. Дефицит IgA передается от родителей потомкам как рецессивный, а иногда до­минантный признак с повышенной чувствительностью слизистых оболочек к бактериальной флоре. Недостаточность синтеза IgA и IgG и сохранение уровня IgM развиваются на конечном этапе дифференцировки В-клеток в плазматические. Дефицит IgM и IgG сопряжен с высокой чувствительностью животных к гноерод­ной микрофлоре.

Иммунодефицита могут быть обусловлены дисфункцией плаз­матических клеток. В этих случаях синтез иммуноглобулинов од­них классов (IgG) подавлен при значительном возрастании произ­водства других (IgM). Страдание передается по наследству как сцепленный с полом рецессивный признак.

Комбинированный иммунодефицит. Комбинированный дефицит развивается при сочетанном поражении Т- и В-систем иммуните­та. Иммунодефицит подобного типа встречаются чаще, чем се­лективные. Они характеризуются отсутствием плазматических клеток в костном мозге, недоразвитием тимуса и лимфоузлов, ко­торые состоят почти исключительно из эпителиальной и соедини­тельной ткани или клеток ретикулума. Отмечается количествен­ный и функциональный дефицит Т-клеток. Содержание В-клеток может быть в норме или даже превышать ее, но они не способны секретировать иммуноглобулины в достаточном количестве, уров­ни основных трех классов снижены. Это не относится к IgG у но­ворожденных при питании молозивом и молоком. У страдающих комбинированным иммунодефицитом животных повышена вос­приимчивость к бактериальной, вирусной, грибной инфекциям. Наиболее подвержены воспалительным процессам слизистые обо­лочки, в связи с чем у больных регистрируются желудочно-кишеч­ные расстройства и бронхопневмонии.

Известны три различные генетические основы этих заболева­ний: рецессивный дефект, связанный с половой Х-хромосомой; аутосомно-рецессивный дефект фермента аденозиндезаминазы и аутосомно-рецессивный дефект с неизвестным первичным дей­ствием.

Иммунодефициты, вызванные нарушением систем, функциональ­но сопряженных с иммунной системой. Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной ак­тивностью вспомогательных А-клеток — макрофагов и биологи­чески активных веществ, где основное значение имеет компле­мент.

Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы опреде­ляется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описа­на как синдром Чедиака—Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофо­бию. В раннем постнатальном периоде летальность высока. Сходные признаки синдрома обнаружены у крупного рогатого скота, норок, мышей.

Дефекты системы комплемента. Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов.

Самый распространенный из наследственных дефектов компле­мента—недостаточность ингибитора С₁, наследуемого по аутосомно-доминантному типу. Эта недостаточность связана с разви­тием ангионевротического отека, или болезнью Клинке. Дефицит комплемента выявлен также у экспериментальных животных: у инбридных мышей DBA/2 отсутствует С₅, у некоторых кроли­ков — С₆.

Недостаточность отдельных компонентов системы комплемен­та приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологи­ческих эффектов: регуляции и индукции иммунного ответа; сти­муляции хемотаксиса нейтрофилов; иммунного прилипания — начального этапа фагоцитоза; иммунного цитолиза; опсонизации бактерий; реакции конглютинации; активизации кининовой свер­тывающей системы; индукции воспалительной реакции.

Описанные иммунодефицита первичного происхождения не претендуют на охват всех врожденных дефектов иммунитета, особенно в силу их малой изученности у представителей животного мира.