костного мозга (перераспределительный лейкоцитоз). Способность ГК увеличивать количество нейтрофилов в периферической крови используется в терапии лейкопении, в том числе у онкологических пациентов на фоне химиотерапии.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы ГК отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 ч, восстановление исходного состояния – через 24 ч. После завершения длительного курса терапии ГК изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Эндокринная система

Отмечается угнетение ГГНС, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Хотя четкой корреляции между свойствами препарата, его дозой, длительностью курса и степенью подавления продукции эндогенных стероидов не выявлено, показано, что с увеличением выраженности геномной активности, дозы и длительности курса риск подавления ГГНС возрастает.

Кроме того, ГК вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза и соматотропного гормона, в силу чего может отмечаться задержка роста и полового развития у детей. Уменьшение уровня половых гормонов также рассматривается как один из факторов развития остеопороза на фоне терапии ГК.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Важным моментом является то, что сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При в/м введении максимальный эффект развивается через 1-2 ч. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После в/в введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.

В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде, что не позволяет вводить их внутривенно. Попадание суспензии в сосудистое русло может привести к развитию тромбоэмболии. При

14

внутримышечном и внутрисуставном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 ч, максимумом – через 4-8 дней и продолжительностью – до 4 недель. Необходимо отметить, что в/м введение суспензий ГК в большинстве случаев является терапевтически нецелесообразным и небезопасным.

Распределение, метаболизм, экскреция

ГК находятся в плазме крови преимущественно в связанном состоянии с белками транскортином и альбумином. Причем, если природные ГК связываются с белком на 90%, то полусинтетические – на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических и фторированных ГК, что, наряду с повышенной аффинностью к стероидным рецепторам, является причиной их более выраженной активности.

Кроме того, на степень связывания с белками влияет доза ГК. С увеличением концентрации препарата в крови увеличивается объем его свободной фракции, что в свою очередь ведет к увеличению кажущегося объема распределения и клиренса. Описанная особенность определяет нелинейную дозо- и времязависимую фармакокинетику ГК. В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что увеличение дозы преднизолона при пероральном приеме с 20 до 40 мг приводило к почти двукратному возрастанию клиренса и кажущегося объема распределения, в то время как площадь под фармакокинетической кривой, период полувыведения, пиковая концентрация препарата в крови и время ее достижения значимо не менялись. Не было также отмечено значимых различий в фармакокинетике преднизолона при его пероральном и парентеральном введении. Необходимо отметить, что наиболее значимое снижение площади под фармакокинетической кривой, периода полувыведения и пиковой концентрации препарата в крови отмечалось при введении преднизолона в вечернее время (табл. 2, рис. 6).

Таблица 2. Фармакокинетические параметры преднизолона при различных режимах введения

(Barth J et al, 1992).

ПФК – площадь под фармакокинетической кривой, Cl – клиренс, Vdss – кажущийся объем распределения, t1/2 – период полувыведения, Сmax – пиковая концентрация, tCmax – время достижения пиковой концентрации

15

Влияние различных доз ГК на количество циркулирующих в периферической крови клеток белого кровяного ростка и концентрацию глюкозы подчинялось той же зависимости. Таким образом, концентрации ГК в средах организма, а также их биологические эффекты не всегда пропорциональны введенной дозе, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования и при переводе пациентов с парентеральной терапии на пероральную.

Рис. 6. Фармакокинетические параметры преднизолона при различных режимах введения

(Barth J et al, 1992).

ГК метаболизируются при участии микросомальных ферментов печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон под действием ферментов печени превращаются в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Следует отметить, что превращение является обратимым, а доля активных метаболитов – преобладающей. Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения. Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

16