мены сосудистой поддержки и повысить выживаемость в популяции больных с сопутствующей относительной НН.

Согласно данным многоцентрового РКИ, применение низких доз гидрокортизона (50 мг в/в каждые 6 ч в течение 5 дней) оказывало незначительное влияние на частоту летальных исходов в течение 28 дней (в группе гидрокортизона – 34,4%, в группе плацебо – 31,5%). У пациентов, получавших гидрокортизон, шок купировался быстрее, но в итоге это не улучшало показатели выживаемости вследствие более частого возникновения эпизодов суперинфекции, включая новые случаи сепсиса и септического шока (Sprung CL, 2008).

Необходимо отказаться от хаотичного эмпирического назначения преднизолона и дексаметазона. В отсутствие лабораторных доказательств о развитии относительной НН к использованию гидрокортизона в дозе 300 мг/сут (в 3–6 введений) следует прибегать при рефрактерном септическом шоке или при необходимости введения высоких доз вазопрессоров для поддержания эффективной гемодинамики. Эффективность гидрокортизона при септическом шоке главным образом может быть связана с активацией ингибитора ядерного фактора и коррекцией относительной надпочечниковой недостаточности. В свою очередь, торможение активности ядерного фактора ведёт к снижению синтеза индуцибельной NOсинтетазы (оксид азота — наиболее мощный эндогенный вазодилататор), а также образованию провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы и молекул адгезии.

Эксперты Surviving Sepsis Campaign рекомендуют рассматривать возможность назначения гидрокортизона лишь при рефрактерном шоке в дозировке, не превышающей 300 мг в сутки. Использование других ГК не практикуется. Пока не установлено, какой режим «отмены» гидрокортизона предпочтительней: быстрая отмена после разрешения шока или постепенное снижение дозы. Пациентам без шокового синдрома назначение гидрокортизона не показано, за исключением лиц, принимающих ГК в связи с сопутствующей патологией.

ГК при анафилактическом шоке

Анафилактический шок является аллергической реакцией немедленного типа. В его основе лежит феномен связывания аллергена с тучными клетками, которые располагаются ближе к кровеносным сосудам, и циркулирующими в крови базофилами. Они имеют высоко аффинные рецепторы для Fc-фрагмента антител. Происходит реакция взаимодействия между попавшим в организм аллергеном и иммуноглобулином Е, что лежит в основе сенсибилизации, т.е. формирования повышенной чувствительности к антигену. При повторном поступлении он связывается с двумя молекулами реагинов, что приводит к выделению первичных (гистамин, хемоаттрактанты, химаза, триптаза, гепарин и др.) и вторичных (цистеиновые лейкотриены, простагландины, тромбоксан, фактор активации тромбоцитов и др.) медиаторов воспаления и аллергии из тучных клеток и базофилов. В результате действия гистамина, простогландинов и лейкотриенов происходит повышение проницаемости сосудистой стенки, спазм бронхиол, гиперсекреция слизи, а также выход жидкой части крови (плазмы) в межклеточное пространство. Как следствие патологического воздействия гиста-

39

мина происходит резкое увеличение емкости сосудистого русла и резкое уменьшение объема циркулирующей крови, снижается артериальное давление, а это в свою очередь приводит к уменьшению венозного возврата крови к сердцу и уменьшению ударного объема.

ГК имеют ключевое значение в лечении анафилактических реакций, они препятствуют взаимодействию IgE с Fc-рецептором на поверхности тучных клеток и базофилов, но не способны вытеснить их после фиксации. ГК ингибируют фосфолипазу А, премушественно за счет индуцирования синтеза липомодулина, которое происходит после латентного периода (4-24 ч), поэтому они не могут предотвратить раннюю реакцию на антиген, но способны предотвращать инфильтрацию поврежденных аллергическим процессом тканей клетками воспаления (тромбоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, а также моноцитами, превращающимися в тканях в макрофаги) и тем самым предупреждают возникновение отсроченной анафилактической реакции на антиген.

Кроме того, ГК тормозят процессы экссудации, устраняя таким образом набухание слизистых оболочек, нередко являющееся причиной обструкции дыхательных путей, способствуют восстановлению реакции бета-адренорецепторов на катехоламины, уменьшают цитотоксические реакции. В итоге они снижают активность системы комплемента, приводящую к цитолизу (эритроцитов, тромбоцитов и др.). В высоких дозах ГК тормозят синтез С4-C8 компонентов системы комплемента, поэтому их применение эффективно при лечении заболеваний, связанных с образованием иммунных комплексов.

Масштабное исследование по оценке соотношения польза/вред от применения ГК во время эпизода анафилактической реакции было проведено на базе Университета Эдинбурга (Великобритания). Проведение всеобъемлющего поиска в доступных источниках информации за период с 1945 г. по сентябрь 2009 г.не позволило обнаружить качественных исследований по указанной проблеме. В силу отсутствия доказательной базы в настоящее время не представляется возможным ни поддержать, ни опровергнуть рекомендации по использованию ГК при анафилактических реакциях (Cochrane Database Syst Rev, 2012).

ГК при реакции отторжении трансплантата

Распространенность операций по трансплантации тканей (органов) заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия. Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и отсутствие соответствующих донорских органов. Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация — трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как «своя». При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, поскольку отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы.

40

Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению.

Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, неспецифически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные антигены.

ГК подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови. Иммуносупрессивный эффект ГК связывают с торможением синтеза специфических иммуноглобулинов и цитокинов (интерлейкин-1β и ин- терлейкин-2), а также клеточных иммунных реакций. Под действием ГК снижаются синтез некоторых цитокинов и активность интерферонов, простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, фактора активации тромбоцитов, гистамина, нейтральных протеаз. Однако при использовании ГК в средних дозах синтез антител не блокируется.

ГК при гиперкальциемическом кризе

Причиной хронической гиперкальциемии, обычно обнаруживаемой при случайном лабораторном исследовании, в большинстве случаев является первичный гиперпаратиреоз. Реже она связана с онкологическими заболеваниями (вследствие секреции опухолями ПТГподобного пептида), но острые гиперкальциемические кризы чаще всего имеют именно паранеопластическое происхождение.

Гиперкальциемический криз может развиться у любого больного со злокачественной опухолью, особенно плоскоклеточным раком тканей головы, шеи и легких. Он проявляется изменением психического состояния больного или появлением симптомов, которые нельзя отнести на счет роста опухоли, инфекционного заболевания или других метаболических нарушений (например, уремии). Подозревать такой криз следует также у больных с ранее диагностированным первичным гиперпаратиреозом при возникновении рвоты, диареи или обезвоживания (например, на фоне приема тиазидных диуретиков).

В лечении гиперкальциемии уже давно применяют кальцитонин. Он напрямую влияет на остеокласты, подавляя резорбцию кости. Эффект кальцитонина, который оценивают через 6-12 ч, обычно довольно скромный и с увеличением продолжительности лечения уменьшается (тахифилаксия). Одновременное введение ГК препятствует такому уменьшению и увеличивает длительность гипокальциемического действия кальцитонина. ГК также обычно применяют при хронической гиперкальциемии, обусловленной лимфопролиферативными заболеваниями (например, множественной миеломой) или гипервитаминозом D (например, при отравлении этим витамином или диссеминированном гранулематозе).

41

ГК при нефротическом синдроме

Нефротический синдром (НС) — одно из наиболее тяжелых клинических проявлений гломерулонефрита, вторичных нефропатий, врожденных и наследственных заболеваний почек. Симптомокомплекс НС включает:

•протеинурию более 3 г/сут или 50 мг/кг/сут;

•гипопротеинемию;

•диспротеинемию (уменьшение альбуминов и гамма-глобулинов, увеличение альфа-2- глобулинов);

•гиперхолестеринемию и гиперлипидемию;

•отеки;

•гиповолемию.

Морфологической основой большинства случаев первичного НС являются гломерулярные поражения трех типов: нефропатия с минимальными изменениями, мезангиопролиферативный гломерулонефрит и фокально-сегментарный гломерулосклероз со значительным преобладанием нефропатии с минимальными изменениями – 52-90%.

Основные методы лечения НС: иммуносупрессивная терапия, иммуномодулирующая и противоинфекционная терапия, синдромологическая терапия.

Основным средством патогенетической терапии НС являются ГК. Цитостатики занимают второе место по значимости в лечении заболевания. В зависимости от ответа на ГК терапию различают следующие варианты НС:

•гормоночувствительный – полная клинико-лабораторная ремиссия при лечении преднизолоном в стандартной дозе 2 мг/кг массы тела (не более 60-70 мг/сут) в течение 4 недель,

•нерецидивирующий (20-30%),

•часто рецедивирующий – рецидивы 4 и более раз в год, или 2 и более раз в 6 месяцев при условии соблюдения правильных режимов лечения (до 50%),

•редко рецидивирующий – не более 3 рецидивов в год,

•стероидзависимый – рецидив при снижении дозы преднизолона или в сроки менее 2 недель после его отмены,

•позднечувствительный – ремиссия при длительности терапии более 4 недель,

•вторичнорезистентный – отсутствие ремиссии при повторном курсе преднизолона при очередном рецидиве,

•гормонорезистентный – отсутствие полной клинико-лабораторной ремиссии при ле-

чении преднизолоном в стандартной дозе 2 мг/кг/сут (не более 60-70 мг/сут) в течение 8 недель.

Продление ежедневного приема преднизолона до 6 недель снижает частоту рецидивов в течение первого года с 61% до 36%. Снижение дозы преднизолона производится на 0,25-0,5 мг/кг или на 5 мг в неделю. Общая длительность лечения первого эпизода НС – 4,5- 5 месяцев. В случаях изначально слабого ответа на преднизолон на 5-ой неделе рекомен-

42