Серия «Клиническая фармакология – врачу»
С.Н. Козлов, А.П. Зузова, Ю.А. Белькова
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Третье издание, переработанное и дополненное
Смоленск, 2014
Авторы:
Козлов Сергей Николаевич, доктор медицинских наук, профессор. заведующий кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Зузова Антонина Петровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России
Белькова Юлия Андреевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России
Рецензенты:
Хохлов Александр Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии с курсом фармакотерапии института постдипломного образования ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохравнения Российской Федерации Пунин Александр Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
факультетской терапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России
Козлов С.Н., Зузова А.П., Белькова Ю.А. Глюкокортикоидные препараты. 3-е изд. – Смоленск: МАКМАХ, 2014.
Глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие аспекты которого до конца не выяснены. Уникальные свойства и высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях, при неотложных состояниях, а также в случаях, когда исчерпаны все альтернативные средства помощи. Несмотря на долгую историю и широкое применение в клинической практике многие аспекты использования глюкокортикоидов остаются спорными. За последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности указанных препаратов при различных нозологических формах. В настоящем пособии обобщены результаты целого ряда таких работ, которые во многом способствовали уточнению терапевтической роли глюкокортикоидов.
В руководстве с современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также возможности и особенности их назначения при различных заболеваниях: ревматических, инфекционных, бронхиальной астме и других. Особое внимание уделено методам предупреждения нежелательных лекарственных реакций, в частности, профилактике надпочечниковой недостаточности.
Специальный раздел посвящен широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов, который включает их ингаляционное, внутри- и околосуставное введение, использование в дерматологии, офтальмологии. Все приведенные в пособии препараты зарегистрированы и разрешены для применения на территории Российской Федерации.
2
ОГЛАВЛЕНИЕ |
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................................................. |
5 |
ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................................... |
7 |
ФАРМАКОДИНАМИКА.................................................................................................................. |
8 |
Механизм действия ................................................................................................................... |
8 |
Основные эффекты ГК ............................................................................................................ |
12 |
ФАРМАКОКИНЕТИКА ................................................................................................................. |
14 |
Всасывание.............................................................................................................................. |
14 |
Распределение, метаболизм, экскреция................................................................................ |
15 |
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ................................................................................................... |
17 |
Методы контроля нежелательных реакций............................................................................ |
17 |
Инфекционные осложнения терапии ГК................................................................................. |
18 |
НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ........................................................................... |
20 |
Острая НН................................................................................................................................ |
20 |
Хроническая НН....................................................................................................................... |
21 |
НН как следствие терапии ГК.................................................................................................. |
22 |
Факторы риска угнетения ГГНС на фоне терапии ГК ......................................................... |
22 |
Меры профилактики развития НН на фоне терапии ГК ..................................................... |
23 |
ЗАЩИТНАЯ ТЕРАПИЯ ГК........................................................................................................... |
23 |
МОДИФИКАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГК................................................................................................ |
24 |
Нелекарственные факторы..................................................................................................... |
24 |
Лекарственные факторы ......................................................................................................... |
24 |
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГК............................................................................ |
25 |
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ГК................................................. |
26 |
ВИДЫ ТЕРАПИИ ГК.................................................................................................................... |
27 |
Заместительная терапия......................................................................................................... |
27 |
Супрессивная терапия............................................................................................................. |
28 |
Фармакодинамическая терапия.............................................................................................. |
28 |
АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ................................................................................................ |
29 |
ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ ....................................................................................................................... |
30 |
ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ..................................................................... |
31 |
Кортизон................................................................................................................................... |
32 |
Гидрокортизон.......................................................................................................................... |
32 |
Преднизолон............................................................................................................................ |
33 |
Преднизон................................................................................................................................ |
33 |
Метилпреднизолон .................................................................................................................. |
33 |
Триамцинолон.......................................................................................................................... |
34 |
Дексаметазон........................................................................................................................... |
34 |
Бетаметазон............................................................................................................................. |
34 |
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СИНДРОМАХ ...... |
35 |
ГК в неотложной терапии ........................................................................................................ |
35 |
ГК при отеке головного мозга.................................................................................................. |
37 |
ГК при острой черепно-мозговой травмой.............................................................................. |
37 |
ГК при бактериальном менингите........................................................................................... |
38 |
ГК при септическом шоке ........................................................................................................ |
38 |
ГК при анафилактическом шоке.............................................................................................. |
39 |
ГК при реакции отторжении трансплантата ........................................................................... |
40 |
ГК при гиперкальциемическом кризе...................................................................................... |
41 |
ГК при нефротическом синдроме............................................................................................ |
42 |
ГК при астматическом статусе................................................................................................ |
43 |
Ингаляционное введение ГК................................................................................................... |
45 |
3
Интраназальное введение ...................................................................................................... |
54 |
Препараты для ингаляционного / интраназального введения........................................... |
54 |
Интра- и периартикулярное введение ГК............................................................................... |
58 |
Ревматоидные заболевания................................................................................................ |
63 |
ГК при ювенильном ревматоидном артрите ....................................................................... |
63 |
Применение ГК в дерматологии.............................................................................................. |
67 |
Классификация топических ГК............................................................................................. |
68 |
Абсорбция ГК при местном применении............................................................................. |
69 |
Особенности дозирования топических ГК........................................................................... |
70 |
Выбор топического ГК в терапии конкретного пациента.................................................... |
71 |
Комбинированные препараты ГК в дерматологии.............................................................. |
72 |
Применение в офтальмологии................................................................................................ |
72 |
Применение ГК в гинекологии................................................................................................. |
73 |
ПРИМЕНЕНИЕ ГК У БЕРЕМЕННЫХ И КОРМЯЩИХ................................................................. |
75 |
АНТЕНАТАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГК У ЖЕНЩИН ПРИ РИСКЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО |
|
РОДОРАЗРЕШЕНИЯ .................................................................................................................. |
75 |
БУДУЩЕЕ ГК............................................................................................................................... |
76 |
ТЕСТЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ.................................................................................................. |
77 |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................................. |
80 |
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ |
|
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СИНДРОМОВ |
|
4
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГС |
адреногенитальный синдром |
АД |
артериальное давление |
АКТГ |
адренокортикотропный гормон |
АС |
астматический статус |
АТФ |
аденозин трифосфат |
в/в |
внутривенное |
ВГВ |
вирусного гепатита В |
ВИЧ |
вирус иммунодефицита человека |
в/м |
внутримышечное |
ВОЗ |
Всемирная организация здравоохранения |
ГГНС |
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система |
ГК |
глюкокортикоиды |
ГОГ |
глюкокортикоид-отвечающий ген |
ДАИ |
дозированный аэрозольный ингалятор |
ДНК |
дезоксирибонуклеиновая кислота |
ЕД |
единица действия |
ЖКТ |
желудочно-кишечный тракт |
ИГК |
ингаляционные глюкокортикоиды |
ЛГ |
лютеинизирующий гормон |
ЛС |
лекарственное средство |
мГР |
мембранный глюкокортикоидный рецептор |
мин |
минуты |
МРТ |
магнитно-резонансная томография |
НЛР |
нежелательная лекарственная реакция |
НН |
надпочечниковая недостаточность |
НПВС |
нестероидные противовоспалительные средства |
НС |
нефротический синдром |
ОНН |
острая надпочечниковая недостаточность |
ОРИТ |
отделения реанимации и интенсивной терапии |
ОСР |
относительное сродство к рецепторам |
ПФК |
площадь под фармакокинетической кривой |
РКИ |
рандомизированное контролируемое исследование |
СПИ |
сухопорошковый ингалятор |
СПИД |
синдром приобретенного иммунодефицита человека |
УЗИ |
ультразвуковое исследование |
ХНН |
хроническая надпочечниковая недостаточность |
ХОБЛ |
хроническая обструктивная болезнь легких |
цАМФ |
циклический аденозинмонофосфат |
цГР |
цитоплазматический глюкокортикоидный рецептор |
ЦНС |
центральная нервная система |
ч |
часы |
17-КС |
17-кетостероиды |
5
17-ОКС |
17-оксикортикостероиды |
17-ОПН |
17-оксипрогестерон |
H. influenzae |
Haemophilus influenzae |
CL |
клиренс |
Сmax |
пиковая концентрация |
Fo |
оральная биодоступность |
Fu |
несвязанная фракция |
t1/2 |
период полувыведения |
tCmax |
время достижения пиковой концентрации |
Vdss |
кажущийся объем распределения |
6
ВВЕДЕНИЕ
Понятие глюкокортикоиды (ГК) охватывает природные стероидные гормоны коры надпочечников: кортизон и кортизол (гидрокортизон), а также полусинтетические производные наиболее активного природного глюкокортикоида, гидрокортизона (рис. 1). В основе ГК лежит молекула холестерина, что обуславливает химическое сродство ГК и соответственно общность эффектов с другими стероидными гормонами (половые гормоны, минералокортикоиды).
Рис. 1. Химическая структура гидрокортизона.
Контроль продукции ГК осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС). Ключевым органом в регуляции синтеза ГК является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 2). При низком уровне ГК крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение, психологический стресс и др.) гипоталамус вырабатывает кортикотропин- рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются ГК и минералокортикоиды. При избытке ГК в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, ГГНС функционирует по механизму отрицательной обратной связи.
В обычных условиях суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м2 поверхности тела, что у взрослого человека соответствует 10-30 мг. Выход ГК из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму, то есть максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 ч) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы. В стрессовой ситуации надпочечники одномоментно продуцируют большое количество гидрокортизона (до 250 мг) все зависимости от времени суток.
7